急性心肌梗塞的溶栓治療

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1、急性心肌梗塞的溶栓治療,本文由醫(yī)學(xué)百事通志愿者醫(yī)師提供 醫(yī)學(xué)百事通免費健康咨詢:,急性冠狀動脈綜合癥(ACS)發(fā)病機制,斑塊破裂血栓形成 ST段抬高者:基礎(chǔ)病變常較輕,血栓持續(xù)閉塞,“紅血栓” ST段壓低者:基礎(chǔ)病變常較重,血栓斷續(xù)閉塞,“白血栓”,AMI治療歷程,1960s以前 保守治療,住院死亡率可高達30 1960s CCU 有效治療心律失常, 住院死亡率約為15 1980s 冠脈內(nèi)及隨后的靜脈溶栓,住院死亡率<10%左右 1990s 直接PTCA及/或支架置入, 住院死亡率5左右,溶栓治療在STEMI再灌注治療中的地位,轉(zhuǎn)運時間及發(fā)作時間決定再灌注方式 轉(zhuǎn)運時間60分鐘: 溶栓 轉(zhuǎn)

2、運時間3060分鐘: 若發(fā)作時間3小時:PCI 就診時間至球囊時間90分鐘者: PCI優(yōu)勢盡失,溶栓治療的理論基礎(chǔ),源于2個觀察: 1. AMI早期閉塞性血栓的發(fā)生高; Dewood (1980):AMI 24小時內(nèi)冠造IRA閉塞者:<6h為86;812h為68;1224h為64 2. 及時進行再灌注可中止心肌壞死的進程。 大多數(shù)AMI患者,冠脈閉塞是由血栓形成于破裂的斑塊上所致。應(yīng)用溶栓劑早期灌注可限制梗死面積,增加左室功能,并減低充血性心衰的發(fā)生,從而使急性期及長期死亡率下降。,凝血過程,3個步驟:因子激活成a,因子(凝血酶原)激活成a(凝血酶),因子(纖維蛋白原)激活成a(纖維蛋白

3、)。 因子的激活通過: 內(nèi)源性途徑(,,,); 外源性途徑(,)。 血小板(提供磷脂表明)在兩途徑中起重要作用,纖溶過程,激活物(溶栓劑) 纖溶酶原 纖溶酶 抑制劑 纖維蛋白(纖維蛋白原)降解產(chǎn)物,溶栓劑分類,按對纖溶酶激活方式分為: 直接: t-PA ,UK , scu-PA , APSAC 間接:SK, SAK 按對纖維蛋白的選擇性分為: 選擇性:t-PA, scu-PA, SAK 非選擇性:SK,UK, APSAC,溶栓劑分代,第一代:UK,SK 第二代:t-PA, scu-PA 第三代: t-PA突變體等,各種溶栓劑簡介(第一代

4、),鏈激酶(SK) 由C組溶血性鏈球菌產(chǎn)生 半衰期1033分鐘 需與纖溶酶原結(jié)合后才可激活纖溶酶原(間接激活作用) 用法:150萬U,60分鐘靜滴 抗原性,過敏反應(yīng),低血壓 FIB非特異性:血液循環(huán)(血漿)及血栓處纖溶酶原,各種溶栓劑簡介(第一代),尿激酶(UK) 腎臟產(chǎn)生,可從尿中提取 血管內(nèi)皮細胞可產(chǎn)生uPA,因而無抗原性 非特異性纖溶激活劑 用法:2.2萬U/kg,30分鐘靜滴,第一代溶栓劑,第一代溶栓劑是有效的溶栓藥 ,但其具有激活循環(huán)中纖溶酶原的特性(治療劑量時)。由于血栓中纖溶酶原與血漿中者處于動態(tài)平衡狀態(tài),使血栓局部纖溶酶原逐漸耗竭,該現(xiàn)象稱為“纖溶酶原竊取(

5、偷竊)”現(xiàn)象,特別在使用SK 時易于發(fā)生,可消弱這些溶栓劑的治療效果。另外SK有抗原性(免疫原性)可導(dǎo)致耐藥及過敏反應(yīng)。SK非特異性激活補體及緩激肽系統(tǒng)可致低血壓。,各種溶栓劑簡介(第二代),茴香?;w溶酶原鏈激酶激活劑復(fù)合物(APSAC) 理論上有選擇性,臨床未證實 半衰期95分鐘,可靜推,30毫克一次性 有抗原性,各種溶栓劑簡介(第二代),組織型纖溶酶原激活劑(t-PA, rt-PA) 人血管內(nèi)皮合成 絲氨酸類蛋白酶 與纖維蛋白結(jié)合時活性加強(特異性) 半衰期短5分鐘 加速給藥法:100毫克67頭30分鐘,33后60分鐘 TUCC給藥法:8毫克沖擊,42毫克90分鐘,各種溶栓劑簡介(

6、第二代),單鏈尿激酶纖溶酶原激活劑(scuPA) 1979年人尿中發(fā)現(xiàn),UK前體 在血漿中無活性 不被PAI1抑制 選擇性受劑量影響,最適劑量4070mg,60分鐘IV 劑量大時選擇性部分喪失 激活與FIB結(jié)合的纖溶酶原,同時于局部激活成UK rt-PA被FIB D片斷激活,而scu-PA被E片斷激活 兩者有協(xié)同作用(小劑量各10mg),第二代溶栓劑,t-PA及scu-PA是纖維蛋白的特異性(選擇性)溶栓劑,避免了體循環(huán)纖溶狀態(tài),據(jù)認(rèn)為體循環(huán)纖溶狀態(tài)是導(dǎo)致出血的主要原因。 但t-PA及scu-PA在治療劑量時仍可產(chǎn)生輕度體循環(huán)纖溶狀態(tài)。 而且t-PA腦出血發(fā)生率仍輕度高于鏈激酶(0.7對0.5

7、5%),第二代溶栓劑,第二代溶栓劑有4個重要的缺點( limitations) : 1 90 TIMI 3級只有50,(1540不能早期再灌注) 2 獲此前向血流平均約需45 3 10左右的再堵率(5-25%) 4 顱內(nèi)出血并發(fā)率0.3-0.7% 溶栓治療者的死亡率并不降低于未溶栓者的50以上,研發(fā)第三代溶栓劑,第3代溶栓劑: 研制目的:提高對FIB特異性;延長半衰期;減少出血 主要采用分子生物學(xué)及基因工程技術(shù)研發(fā)t-PA突變體,嵌合體(兩種PA有效成分融合)及抗體標(biāo)靶物,各種溶栓劑簡介(第三代),重組纖溶酶原激活劑(rPA) 半衰期15分鐘 給藥法:靜推,1000萬U兩次,間隔30分

8、鐘 比t-PA更快恢復(fù)血流,各種溶栓劑簡介(第三代),nPA 野生型t-PA突變體 抗PAI1能力比t-PA強,各種溶栓劑簡介(第三代),TNKtPA 改變t-PA分子3個部位而產(chǎn)生的新分子 半衰期是rt-PA的5倍,可靜推,3050毫克一次 纖維蛋白特異性較t-PA高,各種溶栓劑簡介(第三代),葡激酶(SAK) 1908年MUCK發(fā)現(xiàn)于金黃色葡萄球菌(血塊溶解) SAK與纖溶酶原結(jié)合后遇FIB時才具纖溶活性(間接與特異性的基礎(chǔ)) 血漿中SAK纖溶酶原復(fù)合物被2抗纖溶酶抑制 對富含血小板血栓亦有作用(與SK不同) 亦有抗原性 用法:20mg, 30分鐘靜滴,各種溶栓劑的特性區(qū)別,指標(biāo): 纖

9、維蛋白的選擇性 抗原性 副作用 纖溶酶激活方式 價格,各種溶栓劑的特性區(qū)別,纖維蛋白選擇性: : TNKtPA、 葡激酶、吸血蝠PA(vb-PA) : t-PA + :rPA、 scu-PA 、n-PA :SK UK APSAC,各種溶栓劑的特性區(qū)別,抗原性:SK, 葡激酶, APASC 激活方式: 直接:t-PA家族(rt-PA, TNK-tPA, rPA, nPA), APSAC, UK, scu-PA 間接:SK, 葡激酶,吸血蝠PA,各種溶栓劑的特性,PAI1抗性: Yes: TNK-tPA No: rt-PA ? : r-PA, scu-PA, n

10、PA, 葡激酶,vb-PA 是否基因改造: 是:rPA ,TNK-tPA, nPA 否:rt-PA(重組), 葡激酶(重組), scu-PA(重組), vb-PA, SK, UK,各種溶栓劑的特性,副作用:共同點是出血。腦出血: nPAt-PATNK-tPA 再堵 再堵后是否可溶栓,劑量如何?,溶栓劑給藥途徑,冠脈內(nèi)給藥:早年應(yīng)用,適于SK或UK非選擇性溶栓藥,可減少劑量 SK:2萬U沖擊,24千U/分,再通后減半維持1小時,總量2550萬U UK:4萬U沖擊,8千U/分,再通后減半維持1小時 靜脈用藥 適于所有纖溶劑 非選擇性溶栓藥SK或UK引起體循環(huán)纖溶現(xiàn)象 纖維蛋白

11、原小于100毫克每分升易出血,溶栓治療的適應(yīng)癥,AMI持續(xù)疼痛30分鐘 心電圖:ST段相鄰兩導(dǎo)聯(lián)抬高0.1mv;新出現(xiàn)左束支阻滯 癥狀出現(xiàn)時間:最好<6小時,次之612小時。12小時依情況定 晚期通暢的益處:作為形成側(cè)枝的備用血管電穩(wěn)定作用左室應(yīng)力下降及降低室壁瘤形成減輕左室重構(gòu)及擴張 當(dāng)然再灌注越早越好,溶栓治療的適應(yīng)癥,左傾 今后有效的溶栓治療指癥應(yīng)為: 非常早期的AMI(75歲者 2<12h者 3束支阻滯者(診斷AMI有疑問) 4高血壓或短暫心肺復(fù)蘇者 目前認(rèn)為:大多數(shù)這類患者可進行溶栓治療。,溶栓治療絕對禁忌癥,活動性出血 懷疑夾層A瘤 最近有頭部外傷或顱內(nèi)腫瘤(3mos) 出血性腦

12、卒中史 6個月內(nèi)的缺血性腦卒中 <2周大手術(shù)或創(chuàng)傷 凝血功能障礙 一個月內(nèi)的胃腸出血,溶栓治療相對禁忌癥,高血壓180/110mmHg 活動性消化性潰瘍 腦血管意外史 正用抗凝治療 延長CPR DM出血性視網(wǎng)膜病 懷孕 心原性休克? # 以往為絕對禁忌癥,溶栓過程中注意事項,爭分奪秒,越早越好 迅速詢問病史,有無禁忌癥 查相關(guān)化驗,凝血系統(tǒng),血型 溶栓過程中密切觀察癥狀和體征變化 查心肌酶變化(10小時后2小時一次),溶栓治療的療效,溶栓劑與安慰劑比較: 1994 Lancet,薈萃分析,9個大臨床試驗 GISSI1, ISAN, AIMS, ISIS2, ASSET, USAM,

13、 ISIS-3,EMERAS, and latue 方法:隨機納入溶栓及安慰劑組 病例數(shù):58600(總),溶栓治療的療效,病例特點: 68有ST段抬高,4新出現(xiàn)束支阻滯,其余為ST段壓低或其它ECG不正常者 62 6小時內(nèi)來醫(yī)院,90患者100次/分),溶栓治療的療效,結(jié)果 1 .從ECG來說前壁ST抬高及束支阻滯者,死亡率降得最低,所有ST抬高者均從溶栓中獲益。ST壓低者,溶栓后死亡率上升。 2 越早溶栓獲益越大,每延緩1小時, 死亡率增加2。 12h溶栓者幾乎不獲益 3 年輕者獲益更大:按比例死亡率降低, 獲益最大的為75歲者按比例死亡率降低最少,但其絕對死亡率降低與

14、<55歲者相似。,溶栓治療的療效,4低血壓及心動過速者顯著獲益(與傳統(tǒng)觀念不同),因而溶栓治療實用于這些患者,特別在無急診PTCA之可能的情況下。 5有OMI史及DM患者,亦從溶栓中獲益。 6從絕對死亡率降低的角度看 4h內(nèi)溶栓者 每1000人可多救活約30人。 6h內(nèi)溶栓者, 每1000人可多救活約20人 7溶栓組每1000人有3.9人發(fā)生額外腦卒中,多發(fā)生于01天,絕大多數(shù)為腦出血,在這4個人中, 2例死亡, 1例嚴(yán)重致殘,1例不殘。年齡大者易發(fā)生腦出血 <55歲者,腦出血的增加可以忽略不計,溶栓治療的療效,溶栓劑與溶栓劑之間的比較 3個較早臨床試驗直接對比了不同溶栓劑之間的療效 G

15、ISSI2研究 方法:20000例患者隨機分為t-PA(100mg)組或SK(150萬U)組,同時第2次隨機分為肝素組(12500U 皮下Bid)或安慰劑組 所有患者接受阿司匹林治療 36接受阻滯劑 結(jié)果:SK與t-PA組的死亡率分別為8.5%及8.9%.,溶栓治療的療效,ISIS3研究: 方法:46000例患者隨機分為SK,APSAC 或t-PA組 結(jié)果:5周的死亡率分別為10.5%、10.6%及10.3% 出血性腦卒中的發(fā)生率t-PA及APSAC組略高于SK組(分別為0.7% 0.6% 及0.3%),溶栓治療的療效,GUSTO1研究: 唯一證實t-PA治療后死亡率低于SK 者的試驗

16、 41021例患者隨機分為4組:SK組(150萬U)皮下肝素 SK靜脈肝素加速t-PA療法靜脈肝素SKt-PA+靜脈肝素 加速t-PA療法:100mg的2/3劑量在頭30分鐘內(nèi)給予,剩余1/3在后1小時給予,溶栓治療的療效,結(jié)果: 1t-PA死亡率(30天) 為6.3%,而SK及聯(lián)合治療組分別為7.3%及7.0% 2腦卒中,聯(lián)合治療組為1.64%,SK組為1.3% ,t-PA組1.55% 3亞組分析: 年齡75歲的患者中較高,但該組的死亡及非致命性致殘腦卒中聯(lián)合終點仍低于SK組,溶栓治療的療效,GUSTO造影亞組(2431例)研究顯示: 1t-PA組IRA通暢率(81%)高于SK組(57%,

17、P=0.001) 290 TIMI 3級血流t-PA組亦明顯高于SK組(分別為54%及31),溶栓治療的療效,而IRA獲得早期正常血流率與死亡率有重要關(guān)系: 閉塞組死亡率為8.9% TIMI2 級血流組為7.4% TIMI3級血流組為4.4%,顯著低于前2組 其它研究亦證實血流率與死亡率的關(guān)系,這就是目前滿意的溶栓治療的目的是追求正常的血流再灌注(TIMI 3級)的原因,溶栓治療的療效,第三代溶栓劑與第二代比較:總體來說 TIMI 3級分別為60和50 病死率相近 TNK-tPA及r-PA可單劑或雙劑注射 TNK-t-PA 腦出血發(fā)生率及其它主要出血并發(fā)癥發(fā)生率更低(與t-PA比較) 相反,

18、n-PA(lanoteplase),纖維蛋白特異性稍差(與t-PA比較),腦出血發(fā)生率較加速輸注t-PA者高。,溶栓再通臨床標(biāo)準(zhǔn),ST段2小時內(nèi)或其間每半小時下降50 胸痛2小時緩解70以上 2小時內(nèi)出現(xiàn)再灌注心律失常伴低血壓 酶峰提前:CKMB<14小時;CK<16小時,溶栓再通標(biāo)準(zhǔn),再通冠造標(biāo)準(zhǔn) TIMI 0級:無造影劑通過 TIMI 1級:有造影劑通過病變 TIMI 2級:可充盈整根血管,但血流慢 TIMI 3級:可充盈整根血管,血流正常。這才是治療的目標(biāo) 心肌組織灌注的概念,再灌注的益處,再灌注后疼痛消失 急、慢性心衰發(fā)生率下降 增加運動耐量 更重要的降低急性期及遠期死亡率,再灌

19、注損傷的預(yù)防,抗自由基,動物試驗有效,臨床無效; 抗炎,正在研究之中。 無再流(低再流):微血栓及缺血再灌注損傷 再灌注的嚴(yán)格定義:開始治療后90分鐘及癥狀開始后12小時恢復(fù)正常的冠脈血流(TIMI 3級) 46小時內(nèi):溶栓效果好,栓子短而易碎(Fragile) 812小時或更長者:栓子變長及“機化”(Organized), 溶栓效果差,溶栓治療副作用,溶栓的最大副作用(危險)是出血(約2%-5%),但更大的危險是溶栓失敗(約35%-55%) 多個研究表明,越有效的溶栓劑,出血并發(fā)癥亦越多 顱內(nèi)出血的發(fā)生率:SK:0.1-0.4%, tPA家族:0.6-1.2%,23倍于前者 易

20、出血影響因素:年齡、劑型、女性、消瘦,溶栓治療的輔助治療,輔助治療的目的:加速溶栓,克服溶栓抵抗及防止再堵。特別是后者。 再堵的原因:血管痙攣、血小板聚集、凝塊結(jié)合的凝血酶,部分溶解的凝塊,和破裂斑塊的致血栓活性,嚴(yán)重殘余狹窄,高剪切力,溶栓劑的促凝及激活血小板活性。溶栓后破裂斑塊暴露,露出的自由凝血酶產(chǎn)生更多的凝血酶刺激血小板聚集,分泌血管收縮物及PAI1對抗溶栓 溶栓劑激活上述過程再堵,溶栓治療的輔助治療,因此,溶栓過程中,抗血小板和抗凝是必要的輔助手段 阿司匹林已證明有效 而肝素效果尚有爭議增加出血并發(fā)癥 凝血酶直接抑制劑并不比普通肝素有效(可能再通率增加,但出血率亦增加) 低分

21、子肝素正在研究當(dāng)中,亦有爭議,II期臨床證實其比普通肝素再通率高,再堵率低,正待III期證實,,溶栓治療的輔助治療,GPb/IIIa受體抑制劑:再通率高,但出血并發(fā)癥高 以前臨床證據(jù)表明,GPIIb/IIIa拮抗劑(Reopro)半量溶栓劑(rt-PA,rPA)不僅增加再通率而且改善組織灌注,并且易化介入治療。2個大型臨床試驗(3期)正在驗證其有效性和安全性(GUSTO-IV AMI and ASSENT-3),溶栓治療的局限性,盡管溶栓治療已有較大進展,但充分而滿意的再灌注率,即使用最好的藥物,90分鐘內(nèi)TIMI 3級血流者不超過60,而顱內(nèi)出血發(fā)生率在1左右,嚴(yán)重出血并發(fā)癥在5左右,與

22、溶栓有關(guān)的介入治療的概念,直接PCI (Primnry PCI) 不進行溶栓而直接PCI。有PCI條件醫(yī)院STEMI再灌注治療的最佳選擇。 延遲PCI 溶栓后17天對具有殘余狹窄病變進行的PCI, 安全,可改善左室功能,對仍有缺血證據(jù)或多支病變者可能更有益。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,即刻PCI 溶栓成功后立即對嚴(yán)重殘余狹窄行PCI,早期資料顯示無益處,近年研究表明:溶栓成功后,為改善患者轉(zhuǎn)歸,推薦24小時內(nèi)常規(guī)進行冠狀動脈造影和PCI(如果可行的話)。即使患者沒有癥狀和沒有明確心肌缺血的情況也可應(yīng)用。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,補救性PCI (rescue PCI ) 是指溶栓失效后,

23、癥狀發(fā)作12小時內(nèi)之PCI。前壁梗死可能更有益,對無癥狀下壁AMI者可能無益。補救性PCI適應(yīng)癥:溶栓失敗并存在中到大面積心梗者;血液動力學(xué)或心電不穩(wěn)者;心源性休克或心衰者;持續(xù)存在缺血證據(jù)者。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,易化PCI 這種介入治療的特點是:1)已原計劃要行急診介入治療;2)行介入治療前先給予藥物再灌注治療(GPIIb/IIIa拮抗劑及/或半量溶栓劑)。 PACT試驗表明,AMI患者在運送到導(dǎo)管室行急診PTCA前應(yīng)用半量 rt-PA可增加血管開通率,但副作用不增加。 高?;颊卟⑶也荒荞R上行PCI,且出血危險性低時,可行易化PCI。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,轉(zhuǎn)運PCI 轉(zhuǎn)運PCI是指:當(dāng)?shù)蒯t(yī)院無PCI條件,需轉(zhuǎn)運至有條件的醫(yī)院行PCI。下列患者適合:溶栓治療有禁忌癥或不成功;繼發(fā)心源性休克;預(yù)計時間延遲 60分鐘;轉(zhuǎn)運至合格PCI醫(yī)院(就診球囊時間 90分鐘)。,與溶栓有關(guān)的介入治療的概念,晚期PCI 指發(fā)病最初12小時內(nèi)未接受再灌注治療的穩(wěn)定STEMI患者,在大于12小時的時間里所行的PCI。目前不主張在兩周內(nèi)對這些行冠脈造影和PCI。,

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