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1、布洛芬的制藥合成工藝 學號： xxxxxxxxxx 姓名： XXX 諾氟沙星 Norfloxacin 化學名： 1-乙基 -6-氟 -4-氧代 -1,4-二氫 -7-(1-哌嗪 基 )-3-喹啉羧酸 (1-ethyl-6-fluoro-1,4-dihrdro-4- oxo-7-(1-piperazinyl)-3- quinolinecarboxylic acid)。 物理性狀： 白色 至淡黃色結晶性粉末，無臭， 味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及 氫氧化鈉溶液中。熔點 218224 。 藥理作用： 本 品為喹諾酮類抗生素，對革蘭氏 陰性菌和陽性菌、金黃葡萄球菌、綠膿桿菌和大 腸桿菌等引
2、起的急性感染有顯著療效。對一些耐 青霉素、頭孢菌素和慶大霉素的菌株也有效。 結構分析 ： 諾氟沙星結構中 1位 和 7位的 C-N鍵是切 斷的首選，乙基和哌 嗪基可以在成環(huán)之后 引入 。 按成環(huán)時是否已引入 哌嗪基，諾氟沙星的 合成路線可分為兩種： 1.先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基的路線 2.先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮酸的合成 路線 合成路線一： 3-氯 -4-氟苯胺與 2-乙氧亞甲基丙二酸二乙酯 (EMME, diethyl 2-(ethoxymethylene) malonate)反應，再 經 Gould Jacobs反應合成喹諾酮酸酯。 一、先合成喹諾酮酸再引入哌嗪基 以 3-氯 -4
3、-氟苯胺為原料 優(yōu)點： 原料易得 收率較高 成本較低 反應原料 EMME沸點較高 , 需高溫 真空蒸餾才能得到。 環(huán)合反應溫度高 哌嗪縮合收率較低，生成氯哌酸副 產物 缺點： 合成路線二： 3-氯 -4-氟苯胺與原甲酸三乙酯反應 分析： 此法避免了使用 EMME，但也有一些副產物， 用于合成喹諾酮酸酯收率較低，質量較差。而且環(huán) 合時需要 250260 的高溫，能耗較大。 改進： 目前生產上多采用酯與硼化物制成螯合 物 ,再哌嗪化 ,因 4-羧基氧原子的 P電子 向硼原子空軌道上轉移 ,使它的負電效 應增大 ,從而大大活化了 7-位氯原子 , 提高了取代反應的化學區(qū)域專一性。 在哌嗪縮合時加入硼
4、化物可使縮合收率 提高到 90%以上。 合成路線三： 3-氯 -4-氟苯胺與原甲酸三乙酯和 乙酰乙酸乙酯（三乙）反應 分析： 此法使用乙酰乙酸乙酯三乙降低了成 本，減少了能耗。 二、先合成或引入哌嗪基再合成喹諾酮 酸 1、以 2-氟苯胺為原料合成 合成路線圖如下： 2、以 3-氨基 -4-氟硝基苯為原料合成 合成路線圖如下： 3、 以 2-氯 -4-氨基 -5-氟苯甲酸乙酯為原料 合成 合成路線圖如下： 以上先引入哌嗪環(huán)的方法一般收率較低， 還處在實驗室研究階段！ 目前 ,國內外通常以 3-氯 -4-氟苯胺 為起始原料 ,與 原甲酸三乙酯 、丙 二酸二乙酯環(huán)合后經乙基化、水解、 哌嗪縮合、精制等步驟最終制得諾 氟沙星。（路線二） 也有以 3-氯 -4-氟苯胺和 2-乙氧亞 甲基丙二酸二乙酯 (EMME)直接作為 起始原料制得中間體 3-氯 -4-氟苯 胺基甲叉基丙二酸二乙酯 （路線一） 現狀： 謝謝觀看！
諾氟沙星的制藥工藝
