設(shè)備清潔與清潔驗(yàn)證

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1、設(shè) 備 清 潔 與 清 潔 驗(yàn) 證 內(nèi) 容 摘 要n GMP對(duì) 設(shè) 備 清 潔 及 驗(yàn) 證 的 要 求n 設(shè) 備 清 潔 的 目 的n 設(shè) 備 清 潔 工 作 現(xiàn) 狀n 污 染 物 的 來(lái) 源n 清 潔 作 用 機(jī) 理n 清 洗 介 質(zhì) 的 選 擇n 清 潔 劑 的 選 擇 n 設(shè) 備 清 潔 方 法n 清 潔 工 作 的 發(fā) 展 趨 勢(shì) 內(nèi) 容 摘 要n 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 的 時(shí) 機(jī)n 清 潔 驗(yàn) 證 的 檢 測(cè) 對(duì) 象n 清 潔 驗(yàn) 證 產(chǎn) 品 與 設(shè) 備 分 組n 殘 余 物 限 度 的 確 定n 分 析 方 法 的 選 擇n 取 樣 方 法 的 選 擇 GMP對(duì) 設(shè) 備 清 潔

2、及 驗(yàn) 證 的 要 求n 第 四 十 九 條 藥 品 生 產(chǎn) 車 間 、 工 序 、 崗位 均 應(yīng) 按 生 產(chǎn) 和 空 氣 潔 凈 度 級(jí) 別 的 要 求制 定 廠 房 、 設(shè) 備 、 容 器 等 清 潔 規(guī) 程 ， 內(nèi)容 應(yīng) 包 括 ： 清 潔 方 法 、 程 序 、 間 隔 時(shí) 間 ，使 用 的 清 潔 劑 或 消 毒 劑 ， 清 潔 工 具 的 清潔 方 法 和 存 放 地 點(diǎn) 。 GMP對(duì) 設(shè) 備 清 潔 及 驗(yàn) 證 的 要 求n 附 錄 一 . 總 則n 4. 藥 品 生 產(chǎn) 過 程 的 驗(yàn) 證 內(nèi) 容 必 須 包 括 ： (1)空 氣 凈 化 系 統(tǒng) (2) 工 藝 用 水 系 統(tǒng)

3、 (3) 生 產(chǎn) 工 藝 及 其 變 更 (4) 設(shè) 備 清 洗 (5) 主 要 原 輔 材 料 變 更 無(wú) 菌 藥 品 生 產(chǎn) 過 程 的 驗(yàn) 證 內(nèi) 容 還 應(yīng) 增 加 ： (1) 滅 菌 設(shè) 備 (2) 藥 液 濾 過 及 灌 封 (分 裝 )系 統(tǒng) 設(shè) 備 清 潔 的 目 的 設(shè) 備 清 潔 的 目 的 是 防 止 發(fā) 生 可 能改 變 藥 品 質(zhì) 量 、 使 其 安 全 性 、 均 一性 、 濃 度 、 純 度 達(dá) 不 到 規(guī) 定 的 要 求的 事 故 或 污 染 。 n 符 合 GMP要 求n 降 低 藥 物 交 叉 污 染 及 微 生 物 污 染 的 風(fēng) 險(xiǎn)n 保 證 用 藥 安

4、 全n 延 長(zhǎng) 系 統(tǒng) 或 設(shè) 備 的 使 用 壽 命n 提 高 企 業(yè) 經(jīng) 濟(jì) 效 益清 潔 驗(yàn) 證 的 必 要 性 設(shè) 備 清 潔 工 作 現(xiàn) 狀n 近 年 來(lái) ， 由 于 重 大 污 染 事 故 的 發(fā) 生 ， 人們 越 來(lái) 越 重 視 廠 房 及 設(shè) 備 的 清 潔 工 作 。n 隨 著 分 析 技 術(shù) 的 日 益 發(fā) 展 ， 清 潔 驗(yàn) 證 工作 也 已 逐 步 展 開 ， 并 日 益 深 入 。n FDA對(duì) 制 藥 廠 商 的 檢 查 也 包 括 了 清 潔 驗(yàn) 證的 內(nèi) 容 ， 1993年 還 專 門 制 訂 了 清 潔 驗(yàn)證 檢 查 指 南 。 污 染 物 的 來(lái) 源n 原 料

5、 （ 活 性 成 分 ） ：n 這 是 在 設(shè) 備 清 潔 及 清 潔 驗(yàn) 證 中 需 優(yōu) 先 考 慮 的 殘 余 物 ，因 為 這 些 原 料 有 藥 理 活 性 ， 若 污 染 下 一 品 種 將 會(huì) 帶來(lái) 嚴(yán) 重 的 后 果 。n 活 性 成 分 的 降 解 產(chǎn) 物 ： n 可 能 在 加 工 過 程 中 產(chǎn) 生 ， 也 可 能 在 與 清 潔 劑 接 觸 的過 程 中 產(chǎn) 生 。 活 性 成 分 降 解 后 ， 可 能 仍 有 藥 理 作 用 ，或 毒 副 反 應(yīng) 增 加 。n 輔 料 ：n 輔 料 中 應(yīng) 重 點(diǎn) 考 慮 的 是 色 素 及 矯 味 劑 ， 但 有 其 它 輔料 殘

6、存 也 可 能 造 成 污 染 事 故 ， 如 淀 粉 對(duì) 碘 制 劑 。 輔料 的 降 解 產(chǎn) 物 也 不 容 忽 視 。 污 染 物 的 來(lái) 源n 清 潔 劑 ：n 清 潔 劑 殘 存 ,并 在 設(shè) 備 清 潔 及 清 潔 驗(yàn) 證 時(shí) 也 應(yīng) 重 點(diǎn)考 慮 是 否 有 確 定 殘 存 限 量 。 若 使 用 復(fù) 方 清 潔 劑 ， 還應(yīng) 考 慮 驗(yàn) 證 時(shí) 選 哪 一 成 分 作 參 照 。n 微 生 物 污 染 ：n 應(yīng) 重 點(diǎn) 考 慮 的 是 大 腸 桿 菌 、 綠 膿 桿 菌 和 金 黃 色 葡 萄球 菌 等 致 病 菌 。 其 它 細(xì) 菌 若 大 量 存 在 也 應(yīng) 重 視 。 口

7、服 制 劑 的 微 生 物 污 染 也 越 來(lái) 越 受 到 重 視 。 n 熱 原 污 染 ：n 目 前 僅 無(wú) 菌 產(chǎn) 品 考 慮 熱 原 的 污 染 問 題 。 污 染 物 的 來(lái) 源n 微 粒 污 染 ：n 微 粒 污 染 可 能 使 成 品 中 存 在 斑 、 點(diǎn) 、 塊 、 纖 維 等 外觀 問 題 ， 在 設(shè) 備 清 潔 時(shí) 應(yīng) 考 慮 去 除 ， 但 清 潔 驗(yàn) 證 時(shí)常 忽 略 這 一 問 題 。n 消 毒 劑 ： n 在 設(shè) 備 或 設(shè) 備 附 近 使 用 消 毒 劑 時(shí) ， 應(yīng) 考 慮 可 能 對(duì) 設(shè)備 造 成 的 污 染 。n 潤(rùn) 滑 劑 ：n 許 多 制 藥 設(shè) 備 （

8、 如 壓 片 機(jī) 、 攪 拌 機(jī) 等 ） 都 使 用 潤(rùn) 滑油 ， 最 好 使 用 食 用 級(jí) 的 潤(rùn) 滑 油 ， 因 為 它 們 有 泄 漏 甚至 與 藥 品 接 觸 的 可 能 。 污 染 物 的 來(lái) 源n 環(huán) 境 中 存 在 的 塵 埃 ：n 在 空 氣 中 懸 浮 的 塵 埃 中 ， 有 可 能 含 有 各 種 污染 物 ， 有 時(shí) 甚 至 是 活 性 成 分 。n 與 設(shè) 備 有 關(guān) 的 污 染 ：n 密 封 墊 、 包 材 、 鍍 層 脫 落 物 、 金 屬 屑 都 可 能產(chǎn) 生 污 染 。 維 修 保 養(yǎng) 中 產(chǎn) 生 的 污 染 物 也 應(yīng) 考慮 。 n 殘 留 的 沖 洗 水

9、清 潔 作 用 的 機(jī) 理n 去 除 設(shè) 備 表 面 殘 余 物 的 方 法 有 多 種 ， 其作 用 機(jī) 理 可 概 括 為 ：n 機(jī) 械 作 用n 溶 解n 去 污n 化 學(xué) 反 應(yīng) 。n 清 潔 程 序 的 每 一 步 驟 都 有 可 能 包 括 這 四種 機(jī) 理 中 的 一 種 或 多 種 。 清 潔 作 用 的 機(jī) 理n 機(jī) 械 作 用 ：n 即 用 機(jī) 械 力 去 除 設(shè) 備 表 面 的 殘 余 物 ， 包 括 刷 、吸 及 水 流 沖 洗 。n 用 高 壓 水 流 噴 射 設(shè) 備 表 面 ， 清 洗 效 果 很 好 ，它 可 以 清 洗 到 其 它 方 法 難 以 到 達(dá) 的 部

10、 位 。 n 用 超 聲 波 清 洗 小 件 器 具 也 是 很 有 效 的 方 法 。 清 潔 作 用 的 機(jī) 理n 溶 解 ：n 可 用 水 或 有 機(jī) 溶 媒 將 殘 余 物 溶 解 。n 可 用 熱 水 （ 或 溶 媒 ） 也 可 添 加 某 些 助溶 劑 ， 如 酸 性 殘 渣 可 用 堿 性 清 潔 劑 、堿 性 殘 渣 可 用 酸 性 清 潔 劑 。 清 潔 作 用 的 機(jī) 理n 去 污 ： 使 用 表 面 活 性 劑 ， 通 過 增 溶 、 潤(rùn) 濕 、 乳化 、 分 散 等 作 用 將 殘 余 物 從 設(shè) 備 表 面去 除 。 清 潔 作 用 的 機(jī) 理n 化 學(xué) 反 應(yīng) ：n

11、 通 過 氧 化 、 水 解 或 酶 催 化 等 反 應(yīng) 將 大 分 子 分 解 成 小分 子 ， 使 其 更 易 去 除 。n 常 用 的 氧 化 劑 有 次 氯 酸 鈉 、 過 氧 化 氫 、 過 碳 酸 鈉 、臭 氧 等 。 n 用 酸 或 堿 溶 液 可 將 酯 、 酰 胺 、 醚 等 水 解 成 有 機(jī) 酸 鹽和 醇 ， 使 其 更 易 溶 解 。n 酶 可 催 化 某 些 化 學(xué) 反 應(yīng) ， 促 進(jìn) 大 分 子 的 降 解 ， 如 蛋白 酶 可 使 蛋 白 質(zhì) 降 解 成 小 分 子 成 分 ， 使 其 更 易 溶 解 。 清 洗 介 質(zhì) 的 選 擇n 設(shè) 備 清 潔 常 用 的

12、清 洗 介 質(zhì) 有 水 和 （ 非 水 ）有 機(jī) 溶 媒 。n 設(shè) 備 表 面 的 殘 余 物 可 溶 于 水 時(shí) 應(yīng) 選 擇 水作 沖 洗 介 質(zhì) ， 最 終 的 沖 洗 應(yīng) 用 純 化 水 或注 射 用 水 。n 用 水 做 清 洗 介 質(zhì) 的 優(yōu) 點(diǎn) 是 無(wú) 毒 、 無(wú) 殘 留物 ， 但 對(duì) 不 銹 鋼 表 面 可 能 有 不 良 的 影 響 ，如 生 銹 或 腐 蝕 。 清 洗 介 質(zhì) 的 選 擇n 當(dāng) 設(shè) 備 表 面 的 殘 余 物 可 溶 于 有 機(jī) 溶 媒 時(shí) ，可 選 擇 丙 酮 、 二 氯 甲 烷 、 庚 烷 等 有 機(jī) 溶媒 進(jìn) 行 清 洗 。n 對(duì) 于 極 性 較 大 的

13、 殘 余 物 可 選 用 能 與 水 混溶 的 有 機(jī) 溶 媒 （ 如 低 級(jí) 脂 肪 醇 、 乙 醚 ）或 與 水 的 混 合 物 。n 環(huán) 境 保 護(hù) 、 操 作 者 的 安 全 及 費(fèi) 用 問 題 是選 用 有 機(jī) 溶 媒 的 限 制 因 素 。 清 潔 劑 的 選 擇n 常 用 的 清 潔 劑 可 分 為 ：n 單 組 分 清 潔 劑n 復(fù) 方 清 潔 劑 清 潔 劑 的 選 擇n 單 組 分 清 潔 劑 ：n 單 組 分 清 潔 劑 是 指 僅 用 一 種 溶 媒 或 一 種 助 潔劑 的 水 溶 液 。n 當(dāng) 使 用 單 組 分 清 潔 劑 可 以 達(dá) 到 設(shè) 備 的 清 潔 要求

14、 時(shí) ， 應(yīng) 盡 量 選 用 ， 這 樣 可 以 簡(jiǎn) 化 驗(yàn) 證 過 程 。n 酸 、 堿 ： 調(diào) 節(jié) 清 洗 液 的 pH值 ， 如 NaOH、 KOH、磷 酸 、 檸 檬 酸 、 乙 醇 酸 。 n 螯 合 劑 ： 與 金 屬 離 子 形 成 絡(luò) 合 物 ， 增 加 金 屬離 子 的 溶 解 度 。 清 潔 劑 的 選 擇n 單 組 分 清 潔 劑 ：n 助 懸 劑 ： 使 殘 余 物 懸 浮 在 沖 洗 液 中 沖 洗 掉 而 不 會(huì) 沉積 在 設(shè) 備 的 其 它 部 位 ， 如 低 分 子 聚 丙 烯 酸 酯 。n 表 面 活 性 劑 ： 有 多 種 類 型 ， 其 選 擇 應(yīng) 用 必

15、 須 平 衡 多種 因 素 。 應(yīng) 避 免 使 用 高 泡 表 面 活 性 劑 ， 以 免 增 加 漂洗 的 難 度 。 n 氧 化 劑 ： 有 機(jī) 化 合 物 經(jīng) 氧 化 后 形 成 小 分 子 ， 更 易 溶解 ， 常 用 的 氧 化 劑 有 次 氯 酸 鈉 等 。n 酶 ： 是 由 微 生 物 產(chǎn) 生 的 化 學(xué) 催 化 劑 ， 對(duì) 底 物 有 選 擇性 催 化 作 用 。 清 潔 劑 處 方 中 常 用 的 酶 有 蛋 白 酶 、 脂肪 酶 、 淀 粉 酶 。 清 潔 劑 的 選 擇n 多 組 分 清 潔 劑 ：n 多 組 分 清 潔 劑 是 指 用 一 種 以 上 的 助 潔 劑 組

16、 成 的 復(fù) 方清 潔 劑 。 多 數(shù) 情 況 下 ， 選 用 多 組 分 清 潔 劑 更 符 合 清潔 要 求 。n 絕 大 多 數(shù) 產(chǎn) 品 是 由 多 種 成 分 組 成 的 ， 這 些 成 分 具 有不 同 的 化 學(xué) 性 質(zhì) ， 只 有 多 種 清 潔 機(jī) 理 的 聯(lián) 合 作 用 ，才 能 徹 底 清 除 。 n 多 組 分 清 潔 劑 有 很 大 的 靈 活 性 ， 可 對(duì) 大 部 分 殘 余 物有 清 潔 作 用 。n 省 時(shí) , 如 表 面 活 性 劑 的 存 在 可 以 使 NaOH更 有 效 地 浸濕 殘 余 物 并 將 其 去 除 ， 縮 短 清 洗 時(shí) 間 ；n 減 少

17、用 水 量 ， 當(dāng) 使 用 循 環(huán) 清 洗 系 統(tǒng) 時(shí) 更 是 如 此 。 清 潔 劑 的 選 擇 清 潔 劑 的 選 擇 應(yīng) 由 各 制 藥 企 業(yè) 根 據(jù) 自 己 的清 潔 目 標(biāo) ， 清 潔 限 度 、 人 力 物 力 等 條 件決 定 。 應(yīng) 選 擇 處 方 已 知 且 固 定 的 清 潔 劑 ，并 建 立 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 及 檢 驗(yàn) 規(guī) 程 ， 供 應(yīng) 商 還應(yīng) 提 供 清 潔 劑 的 安 全 性 數(shù) 據(jù) ， 以 供 確 定清 潔 劑 殘 余 限 量 時(shí) 參 考 。 清 潔 劑 的 選 擇n 堿 性 清 潔 劑 最 常 用 ， 對(duì) 酸 式 鹽 、 片 劑 賦形 劑 、 蛋 白 質(zhì) 及

18、 發(fā) 酵 產(chǎn) 品 清 潔 效 果 最 好 ，還 可 乳 化 某 些 脂 肪 、 油 脂 等 。n 酸 性 清 潔 劑 對(duì) 堿 式 鹽 、 微 粒 、 生 物 堿 及某 些 糖 的 清 潔 效 果 較 好 。n 中 性 清 潔 劑 多 用 于 人 工 清 潔 以 保 證 工 人的 安 全 ， 或 在 其 它 清 潔 劑 對(duì) 設(shè) 備 有 腐 蝕作 用 、 對(duì) 排 水 有 pH值 限 度 時(shí) 選 用 。 清 潔 劑 的 選 擇n 有 機(jī) 溶 媒 對(duì) 碳 氫 化 合 物 ， 如 蠟 、 凡 士 林 、油 脂 等 的 清 潔 效 果 較 好 。n 含 酶 清 潔 劑 可 根 據(jù) 底 物 不 同 選 擇

19、不 同 的含 酶 清 潔 劑 。n 含 次 氯 酸 鹽 的 清 潔 劑 可 用 于 清 除 蛋 白 質(zhì)沉 積 物 。 清 潔 劑 的 選 擇n 以 上 內(nèi) 容 僅 供 在 選 擇 清 潔 劑 類 型 時(shí) 參 考 ，制 藥 企 業(yè) 在 選 用 具 體 品 種 時(shí) 應(yīng) 由 實(shí) 驗(yàn) 室在 摸 擬 實(shí) 際 生 產(chǎn) 條 件 下 進(jìn) 行 篩 選 ， 然 后經(jīng) 在 生 產(chǎn) 過 程 中 試 用 才 能 確 定 。n 清 潔 劑 選 定 后 ， 還 應(yīng) 選 擇 清 潔 劑 的 濃 度 、溫 度 、 作 用 時(shí) 間 、 物 理 或 機(jī) 械 力 及 沖 洗程 序 等 ， 這 些 因 素 都 會(huì) 影 響 清 洗 效

20、果 ，不 能 孤 立 起 來(lái) 單 獨(dú) 考 慮 。 設(shè) 備 清 潔 方 法n 手 工 清 潔n 自 動(dòng) 清 潔 設(shè) 備 清 潔 方 法n 手 工 清 潔 ：n 手 工 清 潔 是 指 由 操 作 工 在 生 產(chǎn) 結(jié) 束 后 ， 按 一定 程 序 對(duì) 生 產(chǎn) 設(shè) 備 進(jìn) 行 清 洗 。 目 前 國(guó) 內(nèi) 大 部分 生 產(chǎn) 設(shè) 備 都 采 用 這 種 方 法 進(jìn) 行 清 潔 。n 手 工 清 潔 因 受 多 種 因 素 （ 如 操 作 者 的 差 異 、操 作 條 件 的 差 異 等 ） 的 影 響 ， 不 能 保 證 所 有設(shè) 備 表 面 都 能 達(dá) 到 要 求 的 清 潔 水 平 ， 清 潔 驗(yàn)證

21、 有 一 定 的 難 度 。 設(shè) 備 清 潔 方 法n 手 工 清 潔 ：n 根 據(jù) 具 體 設(shè) 備 及 設(shè) 備 表 面 殘 余 物 的 要 求 建 立科 學(xué) 的 標(biāo) 準(zhǔn) 操 作 程 序 ， 并 經(jīng) 嚴(yán) 格 的 驗(yàn) 證 。n 由 經(jīng) 過 嚴(yán) 格 培 訓(xùn) 的 操 作 人 員 進(jìn) 行 清 潔 。n 將 設(shè) 備 清 潔 納 入 生 產(chǎn) 操 作 規(guī) 程 ， 作 為 生 產(chǎn) 工藝 的 一 部 分 ， 而 不 僅 僅 作 為 生 產(chǎn) 結(jié) 束 后 對(duì) 生產(chǎn) 現(xiàn) 場(chǎng) 清 潔 衛(wèi) 生 的 整 理 。 n 加 強(qiáng) 對(duì) 清 潔 效 果 的 驗(yàn) 證 工 作 。 設(shè) 備 清 潔 方 法n 自 動(dòng) 清 潔 ：n 自 動(dòng)

22、清 潔 也 可 稱 為 原 地 清 潔 （ CIP, Cleaning In Place)， 它 是 將 生 產(chǎn) 設(shè) 備 與 各 種 清 潔 液 、 沖 洗 介 質(zhì)的 輸 送 管 道 連 接 ， 生 產(chǎn) 結(jié) 束 后 可 在 原 地 按 固 定 程 序自 動(dòng) 進(jìn) 行 清 洗 ， 主 要 用 于 清 洗 封 閉 的 設(shè) 備 或 生 產(chǎn) 系統(tǒng) 。 與 手 工 清 潔 相 比 ， CIP系 統(tǒng) 可 達(dá) 到 均 勻 一 致 的清 潔 效 果 ， 并 可 再 現(xiàn) 。 n CIP系 統(tǒng) 在 食 品 加 工 及 奶 制 品 業(yè) 已 使 用 多 年 。 許 多制 藥 企 業(yè) 也 已 開 始 使 用 ， 最 初

23、用 于 配 液 罐 和 輸 送 管道 的 清 洗 。 清 潔 工 作 的 發(fā) 展 趨 向 用 堿 性 清 潔 劑 取 代 有 機(jī) 溶 媒 以 減 少 或消 除 在 空 氣 中 的 擴(kuò) 散 ， 降 低 處 置 費(fèi)用 。 但 在 某 些 特 殊 情 況 下 ， 可 能 仍需 使 用 有 機(jī) 溶 媒 進(jìn) 行 沖 洗 ， 以 保 證藥 物 殘 余 物 的 去 除 。 清 潔 工 作 的 發(fā) 展 趨 向n 對(duì) 設(shè) 備 清 潔 有 了 更 嚴(yán) 格 的 驗(yàn) 證 要 求 。n 過 去 ， 人 們 通 過 檢 測(cè) 沖 洗 液 中 藥 物 的 殘 余 量 來(lái) 判 斷清 洗 的 終 點(diǎn) 。 從 交 叉 污 染 的

24、角 度 來(lái) 看 ， 這 種 方 法 顯然 有 其 局 限 性 。n 對(duì) 下 一 品 種 有 影 響 的 是 仍 附 著 在 設(shè) 備 表 面 的 殘 余 物而 不 是 沖 洗 液 中 已 沖 洗 掉 的 殘 余 物 。 有 時(shí) ， 沖 洗 液中 可 能 不 含 殘 余 物 ， 但 某 些 不 溶 性 成 分 可 能 仍 附 著在 設(shè) 備 表 面 。 n 另 外 ， 沖 洗 液 分 析 不 能 給 出 沖 洗 液 中 殘 余 物 與 系 統(tǒng)中 殘 余 物 總 量 的 關(guān) 系 。 因 此 ， 測(cè) 量 沖 洗 液 中 的 殘 余物 不 是 進(jìn) 行 清 潔 驗(yàn) 證 的 最 好 的 方 法 ， 但 作 為

25、 藥 品 生產(chǎn) 過 程 質(zhì) 量 控 制 的 一 部 分 仍 有 一 定 價(jià) 值 。 清 潔 工 作 的 發(fā) 展 趨 向n 近 年 來(lái) ， 隨 著 對(duì) 藥 品 質(zhì) 量 要 求 的 提 高 ，人 們 對(duì) 清 潔 驗(yàn) 證 工 作 越 來(lái) 越 重 視 。n 監(jiān) 測(cè) 范 圍 從 沖 洗 液 中 的 殘 余 物 擴(kuò) 展 到 設(shè)備 表 面 的 殘 余 物 。n 監(jiān) 測(cè) 對(duì) 象 既 包 括 了 前 批 藥 品 的 殘 余 物 ,又包 括 了 清 潔 劑 的 殘 余 物 。n 檢 測(cè) 方 法 從 外 觀 檢 查 發(fā) 展 到 定 性 及 定 量分 析 。 清 潔 驗(yàn) 證 的 四 個(gè) 階 段n 選 定 清 潔 方

26、法 ， 制 定 清 潔 規(guī) 程 （ 開 發(fā) 階段 ）n 制 定 驗(yàn) 證 方 案 （ 參 照 物 、 取 樣 點(diǎn) 、 合 格標(biāo) 準(zhǔn) 、 取 樣 方 法 和 檢 驗(yàn) 方 法 ）n 實(shí) 施 驗(yàn) 證 ， 獲 取 數(shù) 據(jù) ， 評(píng) 價(jià) 并 得 出 結(jié) 論n 監(jiān) 控 及 再 驗(yàn) 證 開 發(fā) 階 段 方 案 準(zhǔn) 備 階 段 方 案 實(shí) 施 階 段 監(jiān) 控 及 再 驗(yàn) 證 階 段 清 潔 SOP 制 訂 培 訓(xùn) 設(shè) 備 取 樣 點(diǎn) 選 擇 表 面 積 計(jì) 算 確 定 待 檢 測(cè) 物與 合 格 標(biāo) 準(zhǔn) 選 定 參 照 物 清 潔 劑 的 殘留 驗(yàn) 證 方 案 制 訂 培 訓(xùn) 化 驗(yàn) 方 法 方 法 開 發(fā) 驗(yàn) 證

27、 方 案 執(zhí) 行 清 潔 取 樣 化 驗(yàn) 合 格 ？ 驗(yàn) 證 報(bào) 告 原 因 分 析 日 常 監(jiān) 控 再 驗(yàn) 證 變 更 管 理 否 是流程圖 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 的 時(shí) 機(jī)n 最 初 驗(yàn) 證 ：n 對(duì) 于 自 動(dòng) 清 潔 系 統(tǒng) （ 如 CIP） ， 應(yīng) 對(duì) 新 訂 的 清 潔 程序 、 新 產(chǎn) 品 或 設(shè) 備 更 換 或 添 置 關(guān) 鍵 部 件 時(shí) 的 前 三 次運(yùn) 行 進(jìn) 行 驗(yàn) 證 。n 日 常 監(jiān) 測(cè) ： n 每 次 手 工 清 潔 后 ， 對(duì) 設(shè) 備 表 面 取 樣 ， 采 用 快 速 的 分析 方 法 ， 對(duì) 清 潔 效 果 進(jìn) 行 定 量 評(píng) 價(jià) ， 作 為 防 止 因 操

28、作 者 個(gè) 人 差 異 、 操 作 條 件 差 異 影 響 清 潔 效 果 、 造 成交 叉 污 染 的 一 種 措 施 。n 換 品 種 生 產(chǎn) ：n 在 同 一 操 作 間 使 用 同 一 設(shè) 備 調(diào) 換 另 一 品 種 生 產(chǎn) 時(shí) 應(yīng)取 樣 檢 測(cè) 。 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 的 時(shí) 機(jī)n 改 變 清 潔 程 序 ：n 當(dāng) 清 潔 程 序 中 部 分 內(nèi) 容 有 變 化 ， 如 清 潔 劑 改 變 、 清潔 設(shè) 備 改 變 、 清 潔 步 驟 改 變 時(shí) 應(yīng) 重 新 驗(yàn) 證 。n 操 作 者 資 格 認(rèn) 證 ：n 新 到 崗 的 對(duì) 操 作 者 進(jìn) 行 上 崗 資 格 認(rèn) 證 ， 對(duì) 在

29、 崗 操 作者 定 期 進(jìn) 行 考 核 以 確 認(rèn) 能 否 準(zhǔn) 確 無(wú) 誤 地 執(zhí) 行 清 潔 程序 。n 產(chǎn) 品 、 工 藝 、 生 產(chǎn) 設(shè) 備 改 變 ： n 當(dāng) 產(chǎn) 品 處 方 、 工 藝 或 生 產(chǎn) 設(shè) 備 改 變 后 應(yīng) 對(duì) 原 有 清 潔程 序 進(jìn) 行 驗(yàn) 證 。 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 的 時(shí) 機(jī)n 設(shè) 備 維 修 保 養(yǎng) 后 ：n 停 產(chǎn) 后 重 新 開 工 前 ：n 設(shè) 備 進(jìn) 行 定 期 或 不 定 期 的 維 修 保 養(yǎng) 后 ， 應(yīng) 對(duì)清 潔 結(jié) 果 進(jìn) 行 驗(yàn) 證 評(píng) 價(jià) 。 維 修 保 養(yǎng) 可 能 會(huì) 給設(shè) 備 內(nèi) 帶 來(lái) 各 種 污 染 物 ， 使 清 潔 過 程

30、復(fù) 雜 化 。n 重 新 開 工 前 應(yīng) 對(duì) 設(shè) 備 表 面 取 樣 對(duì) 清 潔 結(jié) 果 進(jìn)行 評(píng) 價(jià) 。 停 產(chǎn) 期 間 ， 空 氣 凈 化 等 環(huán) 境 控 制 設(shè)施 可 能 也 不 正 常 運(yùn) 行 ， 清 潔 工 作 也 會(huì) 變 得 比較 復(fù) 雜 。 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 的 時(shí) 機(jī)n 生 產(chǎn) 區(qū) 被 污 染 ：n 在 某 種 污 染 問 題 ， 如 交 叉 污 染 、 雜 菌 持 續(xù) 超標(biāo) 到 解 決 后 應(yīng) 進(jìn) 行 清 潔 驗(yàn) 證 ， 以 保 證 清 潔 效果 。n 定 期 驗(yàn) 證 ： n 應(yīng) 定 期 進(jìn) 行 再 驗(yàn) 證 。 時(shí) 間 間 隔 由 各 企 業(yè) 根 據(jù)具 體 情 況 確

31、定 。 清 潔 驗(yàn) 證 時(shí) 機(jī) 的 選 擇日 常 監(jiān) 測(cè) 同 品 種 批 間 清 場(chǎng) 檢 查調(diào) 換 品 種 生 產(chǎn)清 潔 程 序 的 驗(yàn) 證 a.清 潔 程 序 最 初 制 訂 時(shí) ；b.清 潔 程 序 修 訂 時(shí) ；c.清 潔 程 序 的 定 期 再 驗(yàn) 證 ；d.操 作 者 資 格 認(rèn) 證 。生 產(chǎn) 過 程 發(fā) 生 變 化 a.處 方 ， 生 產(chǎn) 工 藝 ， 設(shè) 備 改 變 ；b.廠 房 設(shè) 備 維 修 保 養(yǎng) 后 ； c.停 產(chǎn) 后 重 新 開 工 前 。 清 潔 驗(yàn) 證 檢 測(cè) 的 對(duì) 象n 在 清 潔 驗(yàn) 證 中 ， 應(yīng) 根 據(jù) 可 能 存 在 的 污 染物 確 定 檢 測(cè) 對(duì) 象

32、， 通 常 應(yīng) 包 括 ：n 前 批 藥 物 殘 余 物n 清 潔 劑 殘 余 物n 微 生 物 n 熱 原 清 潔 驗(yàn) 證 產(chǎn) 品 與 設(shè) 備 分 組n 清 潔 驗(yàn) 證 最 可 靠 的 驗(yàn) 證 方 案 是 對(duì) 每 一 品種 、 每 一 設(shè) 備 的 清 潔 程 序 分 別 進(jìn) 行 驗(yàn) 證 。n 這 對(duì) 于 產(chǎn) 品 與 設(shè) 備 較 多 的 制 藥 企 業(yè) 來(lái) 說 ，難 度 太 大 。n 在 這 種 情 況 下 ， 可 以 根 據(jù) 產(chǎn) 品 的 性 質(zhì) 、類 別 或 設(shè) 備 類 型 進(jìn) 行 分 組 驗(yàn) 證 。 產(chǎn) 品 分 組n 將 配 方 相 似 的 產(chǎn) 品 歸 為 一 組 ， 在 同 組 產(chǎn)品 中

33、 ， 根 據(jù) 以 下 情 況 選 擇 重 點(diǎn) 品 種 作 為驗(yàn) 證 的 集 中 目 標(biāo) ：n 溶 解 度 最 低 的 產(chǎn) 品 ；n 藥 效 最 強(qiáng) 的 產(chǎn) 品 ； n 溶 解 度 低 、 藥 效 又 強(qiáng) 的 產(chǎn) 品 ；n 最 難 清 洗 的 產(chǎn) 品 ; n 新 產(chǎn) 品 。 產(chǎn) 品 分 組n 對(duì) 于 清 潔 劑 殘 余 物 ， 可 根 據(jù) 以 下 情 況 選 擇 驗(yàn) 證檢 測(cè) 目 標(biāo) ：n 最 易 檢 測(cè) 的 成 分 ；n 含 量 最 高 的 成 分 ;n 毒 性 最 強(qiáng) 的 成 分 。n 選 擇 驗(yàn) 證 的 檢 測(cè) 目 標(biāo) 時(shí) ， 應(yīng) 考 慮 到 含 量 最 高 的成 分 可 能 已 被 清

34、除 ， 而 含 量 極 少 粘 附 力 最 大 的成 分 可 能 仍 留 在 設(shè) 備 表 面 。 n 產(chǎn) 品 分 組 后 ， 不 必 對(duì) 每 種 殘 余 物 進(jìn) 行 檢 測(cè) ， 只需 檢 查 是 屬 于 哪 一 組 的 ， 再 根 據(jù) 以 上 原 則 選 擇集 中 檢 測(cè) 的 目 標(biāo) 進(jìn) 行 驗(yàn) 證 。 設(shè) 備 分 組n 按 設(shè) 備 進(jìn) 行 分 組 時(shí) ， 可 以 把 功 能 及加 工 的 劑 型 相 近 的 設(shè) 備 歸 為 一 組 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 在 設(shè) 備 清 潔 中 ， 要 達(dá) 到 絕 對(duì) 潔 凈 既 無(wú) 可 能 ， 也無(wú) 必 要 ， 因 為 不 存 在 絕 對(duì) 純

35、 凈 的 物 質(zhì) ， 對(duì) 于 設(shè)備 清 潔 驗(yàn) 證 來(lái) 說 ， 重 要 的 是 確 定 一 個(gè) 可 接 受 的殘 余 物 的 限 度 。n 殘 余 物 在 下 批 產(chǎn) 品 中 的 分 散 有 兩 種 極 端 的 情 況 ： n 最 好 的 情 況 是 殘 余 物 均 勻 地 分 散 于 每 單 位 劑 量 中 ；n 最 壞 的 情 況 是 所 有 殘 余 物 集 中 于 一 個(gè) 單 位 劑 量 中 。n 實(shí) 際 清 潔 驗(yàn) 證 中 所 面 臨 的 是 介 于 二 者 之 間 的 情 況 。在 確 定 殘 余 物 限 量 時(shí) 應(yīng) 考 慮 到 這 一 點(diǎn) 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 殘

36、余 物 限 度 的 確 定 方 法 ：n 根 據(jù) 最 低 無(wú) 顯 著 性 影 響 水 平 值 確 定n 根 據(jù) 中 毒 劑 量 的 百 分 數(shù) 確 定n 以 “ 不 得 檢 出 ” 的 作 為 殘 余 物 限 量n 以 沖 洗 液 中 殘 余 物 濃 度 、 每 擦 拭 棉 簽 上 所 含 殘 余 物的 量 、 設(shè) 備 單 位 表 面 積 上 殘 余 物 的 量 等 表 示 殘 余 物限 量 。 n 根 據(jù) 實(shí) 際 清 潔 能 力 確 定 殘 余 物 限 量n 以 “ 肉 眼 不 可 見 ” 作 為 殘 余 物 限 量 殘 余 物 限 度 的 確 定n 根 據(jù) 最 低 治 療 量 的 百 分

37、數(shù) 確 定 ：n 以 調(diào) 換 品 種 每 日 最 大 劑 量 中 所 含 的 前 品 種 活性 殘 余 物 不 得 超 過 其 每 日 最 低 治 療 量 的 百 分?jǐn)?shù) 作 為 限 量 。n 通 常 的 范 圍 是 0.01 0.1%， 同 品 種 批 間 清 潔時(shí) ， 該 限 度 可 放 寬 至 10 。 n 應(yīng) 有 最 高 絕 對(duì) 量 的 規(guī) 定 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 根 據(jù) 最 低 治 療 量 的 百 分 數(shù) 確 定 ：n 計(jì) 算 公 式 ：n 最 小 NOEL:無(wú) 顯 著 性 影 響 水 平 值 n 共 用 設(shè) 備 表 面 積 設(shè)備內(nèi)表面積最大日服用劑大 取樣樣回收取樣

38、樣面最小批量NOEL最小 殘 余 物 限 度 的 確 定n 根 據(jù) 中 毒 劑 量 的 百 分 數(shù) 確 定 ：n 即 以 調(diào) 換 品 種 每 日 最 大 劑 量 中 所 含 殘 余 物 的量 不 得 超 過 其 中 毒 劑 量 的 百 分 數(shù) 作 為 限 量 。n 可 以 用 于 非 活 性 成 分 如 賦 形 劑 、 清 潔 劑 、 消毒 劑 、 降 解 產(chǎn) 物 等 的 限 量 確 定 ， 因 這 些 成 分有 時(shí) 中 毒 劑 量 極 高 ， 所 以 應(yīng) 有 最 高 絕 對(duì) 量 的規(guī) 定 。 n 對(duì) 于 仍 處 于 研 究 開 發(fā) 階 段 的 活 性 成 分 ， 可 能僅 知 其 中 毒 劑

39、 量 ， 亦 可 用 此 法 確 定 其 殘 余 物限 量 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 根 據(jù) 中 毒 劑 量 的 百 分 數(shù) 確 定 ：n 計(jì) 算 公 式 ：共用設(shè)備表面積下一品種日最大劑量安全因子已生產(chǎn)品種下一產(chǎn)品批量 kgLD 70105 450 殘 余 物 限 度 的 確 定n 以 “ 不 得 檢 出 ” 的 作 為 殘 余 物 限 量 ：n 即 以 分 析 方 法 的 檢 測(cè) 限 作 為 殘 余 物 限 量 。n 這 種 限 量 確 定 方 法 在 很 大 程 序 上 依 賴 于 分 析方 法 的 靈 敏 度 ， 當(dāng) 新 的 檢 測(cè) 方 法 出 現(xiàn) ， 能 在更 低 水 平

40、 上 檢 測(cè) 出 殘 余 物 時(shí) ， 需 指 定 一 個(gè) 限度 值 。 n 因 未 與 殘 余 物 的 治 療 活 性 或 毒 性 相 結(jié) 合 ， 這種 確 定 方 法 是 否 可 行 值 得 考 慮 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 以 沖 洗 液 中 殘 余 物 濃 度 、 每 擦 拭 棉 簽 上所 含 殘 余 物 的 量 、 設(shè) 備 單 位 表 面 積 上 殘余 物 的 量 等 表 示 殘 余 物 限 量 。n 需 以 治 療 劑 量 或 中 毒 劑 量 、 批 量 、 共 用 設(shè) 備的 表 面 積 為 依 據(jù) 折 算 。 最小最小批量取樣面積取樣回收率最大日服用劑量設(shè)備內(nèi)表面積NO

41、EL 殘 余 物 限 度 的 確 定n 根 據(jù) 實(shí) 際 清 潔 能 力 確 定 殘 余 物 限 量 ：n 經(jīng) 最 大 努 力 徹 底 清 潔 后 ， 對(duì) 設(shè) 備 表 面 殘 余 物進(jìn) 行 檢 測(cè) ， 以 此 時(shí) 殘 余 物 的 量 作 為 殘 余 物 限量 。 可 以 作 為 適 合 所 有 產(chǎn) 品 的 通 用 的 限 度 。n 在 缺 乏 最 低 有 效 量 等 藥 理 數(shù) 據(jù) 時(shí) 可 用 此 法 確定 殘 余 物 限 量 。 n 優(yōu) 點(diǎn) :劑 量 、 批 量 、 設(shè) 備 規(guī) 模 改 變 可 不 必 改變 用 此 法 確 定 的 殘 余 物 限 量 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 以

42、“ 肉 眼 不 可 見 ” 作 為 殘 余 物 限 量 :n 肉 眼 檢 測(cè) 的 “ 檢 出 限 ” 為 1.0 4.0 g/cm2。n 這 是 調(diào) 換 品 種 生 產(chǎn) 時(shí) 設(shè) 備 清 潔 的 最 低 標(biāo) 準(zhǔn) 。 殘 余 物 限 度 的 確 定n 在 實(shí) 際 確 定 殘 余 物 限 度 時(shí) ， 通 常 在 上 述限 度 中 選 最 低 值 作 為 最 終 殘 余 物 的 限 度 。n 一 個(gè) 科 學(xué) 、 合 理 的 殘 余 物 限 度 確 定 后 ，經(jīng) 過 嚴(yán) 格 驗(yàn) 證 ， 對(duì) 清 潔 程 序 進(jìn) 行 評(píng) 價(jià) 修正 ， 可 以 有 效 地 防 止 清 潔 不 足 造 成 的 污染 及 清 潔

43、 過 度 造 成 的 浪 費(fèi) 。 分 析 方 法 的 選 擇n 用 于 清 潔 驗(yàn) 證 的 分 析 方 法 有 定 性 與 定 量 、專 屬 性 與 非 專 屬 性 ， 操 作 簡(jiǎn) 便 與 復(fù) 雜 、手 工 分 析 與 自 動(dòng) 分 析 之 分 。n 進(jìn) 行 清 潔 驗(yàn) 證 時(shí) ， 企 業(yè) 可 以 根 據(jù) 殘 余 物類 型 及 企 業(yè) 自 身 的 具 體 條 件 選 擇 不 同 的分 析 方 法 。 分 析 方 法 的 選 擇分析方法藥物殘余物賦形劑清潔劑殘余物生物制劑高效液相色譜法薄層層析法 分光光度法總有機(jī)碳分析法聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法 電泳 pH 電導(dǎo)率 重量分析 分析方法優(yōu)點(diǎn)缺點(diǎn)高效液相色譜

44、法高度特異性；中等至高度靈敏度；可定量分析時(shí)間長(zhǎng)；成本高薄層層析法高度特異性；中等至高度靈敏度；成本低肉眼終點(diǎn)，非定量化；樣品準(zhǔn)備時(shí)間長(zhǎng)分光光度法中等至高度特異性；高靈敏度；可用作篩選方法不能定量化總有機(jī)碳分析法范圍廣、低量檢測(cè)；有聯(lián)機(jī)能力，快速樣品周期樣品準(zhǔn)備時(shí)間最短非特異性；只適用于水溶性樣品聯(lián)酶免疫吸附測(cè)定法對(duì)生物制品有特異性；非常靈敏樣品周期長(zhǎng)；非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大有變性蛋白問題 電泳對(duì)生物制品有特異性；中等靈敏度非常昂貴，勞動(dòng)強(qiáng)度大，有變性蛋白問題換樣品所需時(shí)間長(zhǎng)pH快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力非特異性，限于水溶性樣品只對(duì)清潔劑有用，靈敏度有限電導(dǎo)率快速，成本低；有聯(lián)機(jī)能力非特異性；有限

45、靈敏度肉眼檢測(cè)直接得出結(jié)果；通常用于一般篩選不能定量化；主觀性 分 析 方 法 的 選 擇 分 析 方 法 的 選 擇n 在 這 些 分 析 方 法 中 ， 最 常 用 的 是 HPLC、 TLC、UV等 。n 總 有 機(jī) 碳 分 析 （ TOC） 是 一 種 比 較 新 的 分 析 方法 ， 過 去 常 用 于 水 質(zhì) 監(jiān) 測(cè) ， 靈 敏 度 高 ， 但 無(wú) 選擇 性 ， 理 論 上 可 對(duì) 任 何 含 有 機(jī) 碳 的 化 合 物 進(jìn) 行定 量 。 目 前 除 用 于 活 性 藥 物 殘 余 物 的 測(cè) 定 外 ，還 可 用 于 生 物 制 品 及 清 潔 劑 殘 余 物 的 測(cè) 定 ， 可

46、與 聯(lián) 酶 免 疫 吸 附 測(cè) 定 法 （ ELLSA） 互 補(bǔ) 。 本 法回 收 率 在 50 70 以 上 （ 殘 余 物 含 量 在 0.5100ppm時(shí) ） ， 操 作 者 間 的 誤 差 可 在 5 以 下 。 分 析 方 法 的 選 擇n 肉 眼 檢 測(cè) ， 主 要 用 于 嚴(yán) 重 污 染 清 潔 后 的檢 測(cè) 。 據(jù) 報(bào) 道 ， 肉 眼 可 以 觀 察 到 每2 2in2(25cm2) 的 表 面 上 含 100 g以 上的 殘 余 物 時(shí) 的 微 粒 。 對(duì) 于 無(wú) 毒 、 無(wú) 活 性的 化 合 物 的 殘 余 物 ， 肉 眼 檢 測(cè) 可 以 作 為一 種 檢 測(cè) 手 段 。

47、根 據(jù) 對(duì) GMP的 理 解 ， 生 產(chǎn)設(shè) 備 經(jīng) 清 潔 后 ， 不 存 在 肉 眼 可 見 的 殘 余物 ， 已 成 為 設(shè) 備 清 潔 的 最 低 標(biāo) 準(zhǔn) 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 殘 余 物 在 設(shè) 備 表 面 的 分 布 有 兩 種 極 端 的 情 況 ：n 殘 余 物 均 勻 地 分 布 于 設(shè) 備 表 面 ， 在 任 何 部 位取 樣 都 能 對(duì) 整 個(gè) 設(shè) 備 表 面 的 污 染 情 況 做 出 準(zhǔn)確 評(píng) 價(jià) ；n 殘 余 物 在 設(shè) 備 表 面 的 分 布 不 均 勻 ， 必 須 認(rèn) 真選 擇 取 樣 點(diǎn) ， 以 對(duì) 設(shè) 備 表 面 的 污 染 情 況 做 出準(zhǔn) 確

48、評(píng) 價(jià) 。 n 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 中 最 常 遇 到 的 是 后 者 ， 所 以 需要 驗(yàn) 證 的 設(shè) 計(jì) 者 精 心 選 擇 取 樣 點(diǎn) 和 取 樣 方 法 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 取 樣 點(diǎn) 的 選 擇 ：n 選 擇 取 樣 點(diǎn) 時(shí) ， 應(yīng) 注 意 難 以 清 洗 的 部位 的 取 樣 。 選 擇 取 樣 方 法 時(shí) ， 應(yīng) 注 意不 能 給 設(shè) 備 表 面 帶 來(lái) 新 的 殘 余 物 、 異物 、 或 微 生 物 污 染 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 設(shè) 備 清 潔 驗(yàn) 證 中 常 用 的 取 樣 方 法 有 以 下 幾 種 :n 擦 拭 法n 對(duì) 最 終 沖 洗 液

49、 取 樣n 空 白 品 生 產(chǎn)n 直 接 進(jìn) 行 下 一 品 種 的 生 產(chǎn) ， 在 下 一 品 種 中 檢 查 殘 余物 。 n 外 觀 檢 查n 有 機(jī) 溶 媒 提 取n 廠 房 設(shè) 施 表 面 及 環(huán) 境 空 氣 的 取 樣 取 樣 方 法 的 選 擇n 擦 拭 法 ：n 將 擦 拭 材 料 用 溶 媒 浸 潤(rùn) 后 擦 拭 設(shè) 備 的 表 面 （ 可以 是 一 定 量 的 面 積 ） 。n 擦 拭 材 料 可 以 是 天 然 棉 或 合 成 棉 或 布 ， 可 以 做成 棉 球 ， 也 可 以 做 成 一 定 面 積 的 布 塊 （ 定 量 取 樣用 ） 。 n 最 常 用 的 溶 媒

50、是 水 ， 也 可 以 用 有 機(jī) 溶 媒 如 甲 醇 、已 烷 等 。n 擦 拭 法 取 樣 點(diǎn) 的 選 擇 也 很 重 要 。 選 擇 易 取 樣 的開 放 區(qū) 域 ， 因 這 些 部 位 最 易 清 潔 ， 所 以 不 能 代 表 設(shè)備 的 整 體 清 潔 水 平 ； 選 擇 較 難 取 樣 的 部 位 （ 角 落 、縫 隙 等 ） ， 因 這 些 部 位 也 較 難 清 洗 ， 所 以 能 夠 對(duì) 設(shè)備 的 整 體 清 潔 水 平 進(jìn) 行 準(zhǔn) 確 評(píng) 價(jià) ， 但 定 量 困 難 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 對(duì) 最 終 沖 洗 液 取 樣 ：n 這 也 是 一 種 常 用 的 取

51、樣 方 法 。 優(yōu) 點(diǎn) 是 能 夠 覆 蓋 大 片表 面 積 ， 并 可 達(dá) 到 擦 拭 法 不 易 接 近 的 地 方 ， 如 果 操作 得 當(dāng) ， 可 以 得 到 整 個(gè) 設(shè) 備 表 面 的 清 潔 結(jié) 果 。 但 若驗(yàn) 證 所 針 對(duì) 的 殘 余 物 不 溶 于 水 ， 則 可 能 給 出 錯(cuò) 誤 的結(jié) 論 。 清 潔 驗(yàn) 證 真 正 關(guān) 心 的 是 仍 留 在 設(shè) 備 表 面 的 殘余 物 ， 而 不 是 已 沖 洗 掉 的 殘 余 物 。 n 這 種 取 樣 法 的 另 一 個(gè) 缺 點(diǎn) 是 大 量 沖 洗 液 對(duì) 殘 余 物 的稀 釋 ， 可 能 會(huì) 使 殘 余 物 難 以 檢 測(cè)

52、。 取 樣 方 法 的 選 擇n 空 白 品 生 產(chǎn) ：n 設(shè) 備 清 潔 后 ， 加 工 一 批 空 白 品 ， 然 后 檢 測(cè) 空 白 品 中污 染 物 的 含 量 。 這 是 檢 查 設(shè) 備 清 潔 情 況 及 殘 余 物 對(duì)下 一 品 種 污 染 情 況 的 最 直 接 明 了 的 方 法 。 但 這 種 方法 是 假 定 污 染 物 在 設(shè) 備 表 面 分 散 均 勻 ， 并 能 均 勻 地分 散 于 空 白 品 中 ， 所 以 也 有 一 定 的 局 限 性 。 n 另 外 ， 這 種 取 樣 法 需 要 耗 費(fèi) 大 量 的 人 力 、 物 力 和 財(cái)力 。 殘 余 物 被 稀 釋

53、 后 可 能 難 以 檢 測(cè) 也 是 其 缺 點(diǎn) 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 直 接 進(jìn) 行 下 一 品 種 的 生 產(chǎn) ， 在 下 一 品 種中 檢 查 殘 余 物 ：n 這 是 在 通 常 情 況 下 不 應(yīng) 采 用 的 一 種 方 法 。 n 若 殘 余 物 超 過 限 量 將 會(huì) 使 整 批 產(chǎn) 品 報(bào) 廢 。n FDA對(duì) 這 種 做 法 不 予 認(rèn) 可 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 外 觀 檢 查 ： n 可 對(duì) 設(shè) 備 清 潔 水 平 進(jìn) 行 主 觀 評(píng) 價(jià) 。 然后 再 用 其 它 方 法 對(duì) 清 潔 不 徹 底 的 部 位取 樣 檢 測(cè) 。 取 樣 方 法 的 選 擇

54、n 有 機(jī) 溶 媒 提 取 ：n 這 是 測(cè) 定 難 溶 于 水 的 殘 余 物 的 最 有 效的 方 法 。 可 在 最 終 沖 洗 后 進(jìn) 行 。 取 樣 方 法 的 選 擇n 廠 房 設(shè) 施 表 面 及 環(huán) 境 空 氣 的 取 樣 ：n 表 面 取 樣 可 用 如 前 所 述 的 擦 拭 與 沖 洗 法 。n 空 氣 取 樣 可 用 EPA塵 埃 取 樣 法 將 樣 品 收 集 到膜 濾 器 上 進(jìn) 行 測(cè) 定 。 常 用 取 樣 方 法 的 優(yōu) 缺 點(diǎn)取 樣 方 法 優(yōu) 點(diǎn) 缺 點(diǎn)擦 拭 法 可 以 根 據(jù) 需 要 選 擇 取 樣 點(diǎn) 較 難 取 樣 的 部 位 (角 落 ,縫 隙 )

55、,不 易 定 量沖 洗 法 （ 對(duì) 最 終 沖洗 液 取 樣 ） 能 夠 覆 蓋 大 片 表 面 積 ， 并 可 達(dá)到 擦 拭 法 不 易 接 近 的 部 位 。 如 果 殘 余 物 不 溶 于 沖 洗 液 ， 可 能 得 出錯(cuò) 誤 的 結(jié) 論 ； 沖 洗 液 對(duì) 殘 余 物 的 稀 釋 可 能 使 殘 余物 難 以 檢 測(cè) ?？?白 品 生 產(chǎn) 直 接 明 了 如 果 殘 余 物 在 設(shè) 備 表 面 或 空 白 品 中 分布 不 均 勻 ， 可 能 得 出 錯(cuò) 誤 的 結(jié) 論 ； 人 力 物 力 財(cái) 力 的 消 耗 ； 殘 余 物 被 稀 釋 ， 可 能 難 以 檢 測(cè) ；直 接 進(jìn) 行 調(diào)

56、 換 品 種的 生 產(chǎn) ， 在 調(diào) 換 品種 檢 查 殘 余 物 節(jié) 省 時(shí) 間 若 殘 余 物 超 過 限 量 ， 則 整 批 報(bào) 廢 ； FDA不 允 許 采 取 這 種 取 樣 方 法 。外 觀 檢 查 簡(jiǎn) 單 ， 易 操 作 。 標(biāo) 準(zhǔn) 不 易 掌 握 。有 機(jī) 溶 媒 提 取 適 用 于 難 溶 于 水 的 殘 余 物 。 有 機(jī) 溶 媒 可 能 在 設(shè) 備 表 面 殘 留 。 取 樣 用 溶 媒n 對(duì) 殘 余 物 有 一 定 的 溶 解 度n 對(duì) 殘 余 物 檢 測(cè) 無(wú) 干 擾n 易 揮 發(fā) ,無(wú) 殘 留n 無(wú) 毒 擦 拭 材 料n 理 想 的 擦 拭 材 料 應(yīng) :不 干 擾 檢

57、 測(cè) 對(duì) 象 的 檢 測(cè) ;使用 方 便 ,在 被 擦 拭 表 面 無(wú) 殘 留 .n 我 們 目 前 使 用 的 是 :脫 脂 棉 .據(jù) 文 獻(xiàn) 報(bào) 道 :合 成棉 更 符 合 上 述 要 求 .n 擦 拭 材 料 可 做 成 棉 球 ,也 可 做 成 一 定 面 積 (25cm2)的 塊 狀 供 定 量 取 樣 用 . 片 劑 清 潔 驗(yàn) 證 的 取 樣 點(diǎn)操 作 間 取 樣 點(diǎn)粉 碎 室 粉 碎 機(jī) 、 容 器 、 墻 面 、 送 風(fēng) 口 、 排 風(fēng) 口配 料 室 振 蕩 篩 、 容 器 、 墻 面 、 送 風(fēng) 口 、 排 風(fēng) 口制 粒 室 槽 型 混 合 器 、 V 型 混 合 器 、

58、容 器 、 臺(tái) 秤 、 墻 面 、 送 風(fēng) 口 、排 風(fēng) 口 、 搖 擺 式 顆 粒 機(jī) 、 沸 騰 制 粒 機(jī) （ 包 括 過 濾 袋 、 進(jìn)風(fēng) 口 濾 器 ）壓 片 室 壓 片 機(jī) 、 容 器 、 天 平 、 桌 面 、 墻 面 、 排 風(fēng) 口 、 送 風(fēng) 口內(nèi) 包 室 桌 面 、 數(shù) 片 器 、 泡 罩 包 裝 機(jī) 加 料 斗 、 墻 面外 包 室 桌 面 、 墻 面 中 間 站 容 器 、 墻 面清 潔 工 具 紗 布 、 墩 布 、 毛 刷 確 定 殘 余 物 限 量 的 常 用 方 法依 據(jù) 確 定 方 法根 據(jù) 最 低 治 療 量 的 百 分 數(shù) 以 調(diào) 換 品 種 每 日 最

59、大 劑 量 中 所 含 的 前 品 種 活 性 殘 余 物 不 得 超 過 其 每日 最 低 治 療 量 的 百 分 數(shù) 作 為 限 量 ， 常 的 范 圍 是 0.01-0.1%， 同 品 種 批 間清 潔 時(shí) ， 該 限 度 可 放 寬 至 10%。 應(yīng) 有 最 高 絕 對(duì) 量 的 規(guī) 定 。根 據(jù) 中 毒 劑 量 的 百 分 數(shù) 確 定 即 以 調(diào) 換 品 種 每 日 最 大 劑 量 中 所 含 殘 余 物 的 量 不 得 超 過 其 中 毒 劑 量的 百 分 數(shù) 作 為 限 量 。 可 以 用 于 非 活 性 成 分 如 賦 形 劑 、 清 潔 劑 、 消 毒 劑 、降 解 產(chǎn) 物 等

60、 的 限 量 確 定 ， 因 這 些 成 分 有 時(shí) 中 毒 劑 量 極 高 ， 所 以 應(yīng) 有 最 高絕 對(duì) 量 的 規(guī) 定 ， 對(duì) 于 仍 處 于 研 究 開 發(fā) 階 段 的 活 性 成 分 ， 可 能 僅 知 其 中 毒劑 量 ， 亦 可 用 此 方 法 確 定 其 殘 余 物 限 量 。 以 “ 不 得 檢 出 ” 的 作 為 殘 余 物 限 量 即 以 分 析 方 法 的 檢 測(cè) 限 作 為 殘 余 物 限 量 。 這 種 限 量 確 定 方 法 在 很 大程 序 上 依 賴 于 分 析 方 法 的 靈 敏 度 ， 當(dāng) 新 的 檢 測(cè) 方 法 出 現(xiàn) ， 能 在 更 低 水 平上 檢

61、 出 殘 余 物 時(shí) ， 需 指 定 一 個(gè) 限 度 值 。 因 未 與 殘 余 物 的 治 療 活 性 或 毒 性相 結(jié) 合 ， 這 種 確 定 方 法 是 否 可 行 值 得 考 慮 。以 沖 洗 液 中 殘 余 物 濃 度 、 每 擦 拭棉 簽 上 所 含 殘 余 物 的 量 、 設(shè) 備 單位 表 面 積 上 殘 余 物 的 量 等 表 示 殘余 物 限 量 需 以 治 療 劑 量 或 中 毒 劑 量 、 批 量 、 共 用 設(shè) 備 的 表 面 積 為 依 據(jù) 折 算 。根 據(jù) 實(shí) 際 清 潔 能 力 確 定 殘 余 物 限量 經(jīng) 最 大 努 力 徹 底 清 潔 后 ， 對(duì) 設(shè) 備 表

62、面 殘 余 物 進(jìn) 行 檢 測(cè) ， 以 此 時(shí) 殘 余物 的 量 作 為 殘 余 物 限 量 。 可 以 作 為 適 合 所 有 產(chǎn) 品 的 通 用 的 限 度 。 在 缺 乏 最 低 有 效 量 等 藥 理 數(shù) 據(jù) 時(shí) 可 用 此 法 確 定 殘 余 物 限 量 。 劑 量 、批 量 、 設(shè) 備 規(guī) 模 改 變 可 不 必 改 變 用 此 方 法 確 定 的 殘 余 限 量 。以 “ 肉 眼 不 可 見 ” 作 為 殘 余 物 限量 肉 眼 檢 測(cè) 的 “ 檢 出 限 ” 為 100 g/25cm 2 。 這 是 調(diào) 換 品 種 生 產(chǎn) 時(shí) 設(shè) 備清 潔 的 最 低 標(biāo) 準(zhǔn) 。 確 定 殘

63、余 物 限 量 的 常 用 方 法 在 我 們 進(jìn) 行 清 潔 驗(yàn) 證 的 初 期 ， 基 本 上 是 以 現(xiàn) 有 分 析 方 法 “ 不 得檢 出 ” 作 為 殘 余 物 限 量 ， 雖 能 在 一 定 程 度 上 減 少 污 染 與 交 叉 污 染 的發(fā)生 ， 但 這 種 限 量 在 很 大 程 度 上 依 賴 于 分 析 方 法 的 靈 敏 度 ， 未 與 殘 余物 的 藥 理 活 性 或 毒 性 相 結(jié) 合 ， 因 此 ， 具 有 一 定 的 局 限 性 。 根 據(jù) GMP對(duì) 設(shè) 備 清 潔 的 要 求 ， 結(jié) 合 殘 余 物 的 藥 理 活 性 等 數(shù) 據(jù) ，提 出 了 確 定 殘

64、余 物 限 量 的 四 個(gè) 原 則 。 由 于 以 擦 拭 法 作 為 主 要 的 取 樣方 法 ， 限 量 的 單 位 都 需 換 算 成 以 擦 拭 法 表 示 的 單 位 ， 即 g/25cm 2 ，因 此 ， 根 據(jù) 產(chǎn) 品 及 生 產(chǎn) 過 程 的 特 點(diǎn) 設(shè) 計(jì) 了 殘 余 物 限 量 的 計(jì) 算 與 換 算公 司 （ 式 1， 2， 3， 4） 。 通 過 計(jì) 算 ， 以 四 個(gè) 限 量 中 的 最 低 值 作 為 殘余 物 限 量 。 )1(25)( )( 10)()25/1 2 92式共用設(shè)備的表面積調(diào)換品種每日最高劑量調(diào)換品種主藥投料量）結(jié)束品種每日劑量（限量 cm mgkg

65、k mgcmug 限 量 1計(jì) 算 公 式限 量 1： 殘 余 物 在 調(diào) 換 品 種 每 日 最 大 劑 量中 殘 留 的 量 不 超 過 其 每 日 最 低 有 效 量 的 1/k(k為 安 全 因 子 )。 )2(25)( 10100000010)()25/(2 2 92式共用設(shè)備表面積調(diào)換品種批量限量 cmkgcmug 限 量 2計(jì) 算 公 式 限 量 2： 殘 留 于 調(diào) 換 品 種 中 的 前 品 種的 濃 度 應(yīng) 不 超 過 10ppm。 )3(100)25/(3 2式限量cmug 限 量 3計(jì) 算 公 式限 量 3： 設(shè) 備 表 面 無(wú) 可 見 殘 余 物據(jù) 報(bào) 道 ,肉 眼

66、可 以 觀 察 到 每 25cm2的 表 面 上 含100ug以 上 的 殘 余 物 顆 粒 . 結(jié) 束 語(yǔ)n 設(shè) 備 清 潔 及 清 潔 驗(yàn) 證 可 以 有 效 地 防 止 交叉 污 染 ， 保 證 藥 品 質(zhì) 量 。n 制 藥 企 業(yè) 應(yīng) 根 據(jù) 本 企 業(yè) 的 品 種 、 劑 型 及設(shè) 備 情 況 制 訂 清 潔 程 序 及 驗(yàn) 證 方 案 ， 開展 清 潔 驗(yàn) 證 。n 設(shè) 備 表 面 生 物 殘 余 物 （ 如 微 生 物 、 熱 原等 ） 的 清 除 與 驗(yàn) 證 可 參 考 上 述 內(nèi) 容 進(jìn) 行 。 結(jié) 束 語(yǔ)n 先 從 一 ,二 個(gè) 品 種 (重 要 的 ,必 要 的 )入 手 .n 先 從 簡(jiǎn) 單 方 法 (現(xiàn) 有 檢 測(cè) 方 法 )入 手 .n 先 由 定 性 改 進(jìn) 為 定 量 (確 定 殘 余 物 限 度 ).