侵襲性真菌感染的診治策略

《侵襲性真菌感染的診治策略》由會員分享，可在線閱讀，更多相關(guān)《侵襲性真菌感染的診治策略（36頁珍藏版）》請在裝配圖網(wǎng)上搜索。

1、Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,*,*,,侵襲性真菌感染的診治策略,復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科,,翁心華,,侵襲性真菌感染（,IFI）,系統(tǒng)真菌感染 （,SFI）,系統(tǒng)真菌感染指穿透人體淺表組織侵犯正常情況下保持無菌狀態(tài)的人體深部組織的真菌感染,,,(,Systemic mycoses are defined as infection that invade beyond the

2、 superficial surfaces into tissues that are normally sterile.,),,Clinical Microbiology Review, 1997, Vol 10, p 477,侵襲性真菌感染（,IFI）,系統(tǒng)性真菌感染,（,SFI）,,區(qū)別于淺表性真菌感染,,如：表皮、甲板、毛發(fā)、黏膜,,,特點(diǎn)為深部真菌病,,內(nèi)臟感染：肺、肝、脾、腦、腎、組織,,全身播散：真菌敗血癥,,,癥狀多嚴(yán)重、死亡率高達(dá) 50～90%,宿主因素,臨床標(biāo)準(zhǔn),微生物,,標(biāo)準(zhǔn),Invasive Fungal Infections Cooperative Group,Myc

3、oses,,Study,,Group,IFI,定義的三個因素,環(huán)境,IFI,致病因素和人體免疫力的平衡,致病,真菌,宿主,因素,系統(tǒng)真菌感染的發(fā)生取決于外界致病因素和人體免疫力的相互作用,Clinical Microbiology Review, 1997, Vol 10, p 477,真菌流行病學(xué),真菌感染,：,一種日益嚴(yán)重的疾病,近年來真菌感染病例顯著增長,,高?；颊?,腫瘤放化療,,大量廣譜抗生素應(yīng)用,,長期重度中性粒細(xì)胞減少,,長期皮質(zhì)激素的應(yīng)用,,干細(xì)胞移植,,實體臟器移植,,移植后免疫抑制劑的應(yīng)用,,艾滋病等免疫缺陷患者,,長期保留插管、全胃腸外營養(yǎng)、輸血、外科手術(shù),,二、診斷技術(shù)

4、提高,,三、高危環(huán)境,,,1980,,1997,,排名,感染類型,死亡例數(shù),感染類型,死亡例數(shù),1,呼吸器官的感染,56966,呼吸器官的感染,,87181,2,敗血癥,9438,敗血癥,22396,3,腎/,UTI,8006,免疫缺陷性疾病/艾滋病,16524,4,心臟,2486,腎/,UTI,13413,5,肺結(jié)核,2333,心臟,5577,6,細(xì)菌性腦膜炎,1402,肝膽管疾病,4596,7,胃腸道疾病,1377,真菌病,2370,8,肝膽管疾病,1277,肺結(jié)核,1259,9,圍產(chǎn)期疾病,1035,胃腸道疾病,1053,10,真菌病,828,圍產(chǎn)期疾病,820,感染性疾病死亡人數(shù),,,

5、美國,1980,和 1997,McNeil et al., CID 2001,美國全境共49家醫(yī)院（不同地域）進(jìn)行了3年多的觀測研究，血行感染常見病原菌以及相關(guān)的死亡率如下：,23,1.4,173,綠色鏈球菌,10,26,1.4,177,沙雷菌屬,9,33,4.4,542,假單胞菌屬,8,28,4.5,557,腸桿菌屬,7,27,5.4,662,克雷白桿菌屬,6,24,5.7,700,大腸桿菌,5,40,7.6,934,念珠菌屬,4,32,11.1,1,354,腸球菌,3,25,15.7,1,928,金黃色葡萄球菌,2,21,31.9,3,908,凝固酶（-）的葡萄球菌,1,粗算死亡率(%),

6、%,分離的數(shù)量,病原菌,排序,Edmond et al. Clin. Infect. Dis. (1999). 29:239-244,,念珠菌感染,常見的院內(nèi)病原體（7.5％),,全部臨床分離菌中排第5位,,血液感染第4位,,第4位常見的,ICU,分離菌,,占全部院內(nèi)感染真菌的80%,,死亡率55-70%,,Thomas F. Patterson ,,德克薩斯州大學(xué)醫(yī)療中心 2005,使,ICU,病人死亡危險增加,2.9,倍。,,直接死于念珠菌血癥,22-38%,。,,可以得到治療的只有,15-40%,。,,許多病人在死亡前沒有接受任何抗真菌治療。,,念珠菌血癥的病死率,Antimi

7、crobial Agents 15. 2000. 83-90.,曲霉感染：日益嚴(yán)重的問題,真菌感染的發(fā)病率顯著升高,,－免疫抑制患者的發(fā)病率顯著升高,,－侵襲方式增多,,曲霉是僅次于念珠菌的常見病原性真菌,,－ 生前診斷困難、初期癥狀不明顯,,－ 出現(xiàn)癥狀已是病程后期，血培養(yǎng)陽性率低，治療效果差,,,,Andnole VT.J,Antimicrob Chemother,1999:44:151-162,1941,例50個研究中心侵襲性曲霉菌死亡率,Lin et al. Clin Infec Dis. 2001,近年深部真菌變遷的特點(diǎn),念珠菌血癥,—,,白色念珠菌為主呈下降趨勢,,,非白念：

8、,近平滑念珠菌，光滑念珠菌和熱帶念珠菌，克柔念珠菌上升，占總數(shù),41%,。,,隱球菌、曲菌的比例上升，死亡率增加.,,不同科室的病人發(fā)生感染的真菌不同,在同一個體內(nèi)可能發(fā)生兩種或兩種以上的真菌感染,.,,產(chǎn)生對氟康唑、二性霉素,B,的耐藥菌株,并有增加的趨勢。,,,系統(tǒng)性真菌病診治難點(diǎn),(1),臨床和,X,現(xiàn)表現(xiàn)大多缺少特征性，更無診斷特異性。繼發(fā)性真菌病往往被其嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病或治療藥物,(,免疫抑制劑、激素,),等所掩蓋與混淆。,,繼發(fā)性真菌病常呈雙重感染或復(fù)合菌感染，常規(guī)實驗性檢查很難揭示所有致病微生物，易導(dǎo)致處理上的偏頗。,系統(tǒng)性真菌病診治難點(diǎn),(2),條件致病性真菌常為體內(nèi)常居菌，通常咳

9、痰標(biāo)本甚至經(jīng)纖支鏡吸引標(biāo)本分離到此類真菌很難確定其病原性。,系統(tǒng)性真菌病診治難點(diǎn),(3),治療更具難度,,可選擇藥物少，不良反應(yīng)相對多,,嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病，相當(dāng)多病人為終末期感染,,在繼發(fā)性真菌病很難肯定原來細(xì)菌性感染是否控制和能否停用抗生素；基礎(chǔ)疾病常常不能停用激素或免疫抑制劑，甚至減量也很困難。最終難免“混戰(zhàn)”一場，難逃厄運(yùn)。,,不少真菌病合理抗真菌治療療程尚難確定,侵襲性真菌感染診斷,標(biāo)準(zhǔn),宿主,,因素,臨床,,標(biāo)準(zhǔn),微生物,,標(biāo)準(zhǔn),擬似,IFI,臨床診斷,IFI,確診,IFI,深部組織感染,真菌血癥,霉菌感染,酵母菌感染,霉菌感染,酵母菌感染,Reference：《,中華內(nèi)科雜志》2005

10、年第44卷第7期,治療,患病可能性,0,36,37,38,39,40,41,體溫 (,C),培養(yǎng),+,組織,+,-7,0,7,14,21,28,35,42,49,56,63,-14,0.1,1,10,中性粒細(xì)胞減少癥的患病時間,粒細(xì)胞,經(jīng)驗用藥,可能患病,預(yù)防用藥,未患病,確診治療,已患病,擬診治療,高度可疑,治療策略,Courtesy of Ben DePauw, MD, EORTC.,,預(yù)防治療（,Prophylaxis,）,預(yù)防治療的目的是將那些難以診斷、治療代價高昂、治療療效很差的深部真菌感染的數(shù)量減少到最低程度。,,,,Transplant Infectious Disease,20

11、00:2: 72-79,,真菌,感染預(yù)防治療的手段,降低,對真菌的暴露程度,,(,保護(hù),環(huán)境，避免建筑施工,!),,,提高,宿主自身抵抗力,(G-CSF),,,預(yù)防,性使用抗真菌藥：氟康唑、伊曲康唑,,預(yù)防治療,適宜人群,,接受高強(qiáng)度免疫抑制治療的骨髓移植患者；,,腫瘤大劑量放化療,,長期大量激素治療患者,,器官移植患者,經(jīng)驗治療,IFI,的臨床表現(xiàn)無特殊性，病原體的檢出需要一定的時間，難以早期確診，而延誤治療常導(dǎo)致患者死亡。為此，經(jīng)驗性抗真菌治療尤其顯得重要。,,存在免疫缺陷、長期應(yīng)用激素治療的患者，出現(xiàn)不明原因發(fā)熱，廣譜抗生素治療無效，或者起初有效但3~7,d,后再現(xiàn)發(fā)熱，在積極尋找病因的

12、同時，可經(jīng)驗性應(yīng)用抗真菌治療。,Reference：《,中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期,Georgopapadakou NH, Walsh T. Nature 1994; 264: 371,抗真菌藥物作用機(jī)理、藥物選擇,,核酸的,,作用,代謝抑制物,,,細(xì)胞膜作用:,,兩性霉素,B,細(xì)胞壁,的合成,:,棘球白素,麥角固醇的合成,:,唑,類,核分裂,蛋白質(zhì)合成,核酸的,,合成,核酸的,,作用,代謝抑制物,抗深部真菌藥,(1),類別,通用名,給藥途徑,批準(zhǔn)年份,商品名,多烯類,兩性霉素,B,靜脈，口服,1958,Fungizone,多烯類,兩性霉素,B,含脂復(fù)合體,靜脈,1995,Abel

13、cet,多烯類,兩性霉素,B,硫酸膽甾醇酯,靜脈,1996,Amphotec,多烯類,兩性霉素,B,脂質(zhì)體,靜脈,1997,AmBisome,抗深部真菌藥,(2),類別,通用名,,給藥途徑,批準(zhǔn)年份,商品名,嘧啶類,氟胞嘧啶,,口服，靜脈,1972,,吡咯類,-,,,,,,咪唑類,咪康唑,,酮康唑,,口服,1981,Nizoral,三唑類,氟康唑,,伊曲康唑,,口服，靜脈,,口服，靜脈,1990,,1998,Difluca,,Sporanox,,伏立康唑,,口服，靜脈,2001,,棘白菌素類,,卡泊芬凈,靜脈,2000,Cancidas,多烯類－兩性霉素,B,,優(yōu)點(diǎn),抗真菌譜廣，療效確切,,耐

14、藥真菌少，半衰期長,(24h),可一日一次用藥,,,缺點(diǎn),蛋白結(jié)合率高,>90%,血藥濃度相對較低，不進(jìn),,腦脊液,,,毒性大，不良反應(yīng)多,(,即刻反應(yīng)、肝腎毒性、血液、,,低鉀、心臟等）,,,給藥需從小劑量遞增,,對某些真菌療效差或無作用,(,曲菌、毛霉菌、皮炎,,芽生菌等）,,靜脈滴注時間長,氟胞嘧啶,優(yōu)點(diǎn),對隱球菌屬、念珠菌屬、光滑念珠菌等,,作用好，,,對著色真菌、少數(shù)曲菌有一定作用,,與兩性霉素,B,聯(lián)合有協(xié)同作用,,口服吸收迅速完全，有口服及靜脈制劑,,蛋白結(jié)合率低，可進(jìn)入腦脊液，炎癥時,,可達(dá)血濃度的,50,－,90,％,,缺點(diǎn) 抗真菌譜狹窄,,不良反應(yīng)較多,(,肝、血液、

15、神經(jīng),),,,單用本品極易引起耐藥,,,吡咯類藥物,主要抑制真菌細(xì)胞膜中固醇類的生物合成,,咪唑類：,酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑,,,,三唑類：,氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑,三種三唑類抗真菌藥的體外抗菌活性（,mg/L),,FLU Itra,伏立康唑,,黃曲霉,A flavus 512 0.125 0.5,,煙曲霉,Aspergillus fumigatus 512 0.5 0.5,,構(gòu)巢曲霉,A nidulans 256 0.125 0.125,,黑曲霉,A niger 256 0.5 0.5,,土曲霉,A terreus

16、64 0.125 0.5,,馬內(nèi)菲青霉,Penicillium marneffei 1-8 0.03-2 0.03-2,,組織孢漿菌,Histoplasma capsulatum 0.125-64 0.03-8 0.03-1,,皮炎芽生菌,Blastomyces dermatitidis 1-64 0.03-1 0.03-1,,粗球孢子菌,Coccidiodes immitis 16 0.5 0.25,,申克孢子絲菌,Sporothrix schenckii 32-128 0.25-4 0.5-6,,白吉利

17、毛孢子菌,Trichosporon beigelii 0.5-128 0.125-2 0.03-1,,茄病鐮刀霉,Fusarium solani >64 >8 8-16,,糠秕馬拉色菌,Malassezia furfur <0.03-0.03 0.03-0.125,,巴西副球孢子菌,Paracocci brasiliensis .125-64 0.03-1 0.03-2,,波氏假阿利葉腫霉,Pseudallescheria boydii 4-64 1-4 0.06-1,,,,,Clinical Mic

18、rob Infec 10 suppl1 2004,真菌感染治療藥物的選擇,真菌,初始治療,維持治療,(AIDS,或其他免疫缺陷者,),念珠菌屬,兩性霉素,B,、伊曲康唑,氟康唑,(,新批準(zhǔn)伏立康唑，伊曲康唑混懸液）,曲菌病,兩性霉素,B,、伊曲康唑,伊曲康唑,(,新批準(zhǔn)伏立康唑，,caspofungin),毛霉菌病,兩性,B,含脂類制劑,,鐮刀菌病,兩性霉素,B,伏立康唑,隱球菌病,兩性,B,＋,5,氟胞嘧啶,氟康唑、伊曲康唑,組織胞漿菌病，中、重度,,,AmBisome、,伊曲康唑,,伊曲康唑,,球孢子菌病,,腦膜炎,兩性霉素,B,,兩性,B,＋氟康唑,伊曲康唑或氟康唑,,－,芽生菌病,兩性

19、霉素,B,伊曲康唑,副球孢子菌病,兩性霉素,B,伊曲康唑,孢子絲菌病,兩性霉素,B,伊曲康唑,馬尼菲青霉病,兩性霉素,B,伊曲康唑,曲霉菌病、,,念珠菌病、,,隱球菌病、,,組織胞漿菌病,,,用法：,,第1－2天 200,mg Bid,,,第3－14天 200,mg qd,,繼以伊曲康唑口服液序慣治療,,,,伊曲康唑注射液,,適應(yīng)癥:,,,治 療,HIV,陽 性 或 免 疫 系 統(tǒng) 損 害 患 者 的 口 腔 和/ 或 食 道 念 珠 菌 病。,,,對 血 液 系 統(tǒng) 腫 瘤、 骨 髓 移 植 患 者 和 預(yù) 期 發(fā) 生 中 性 粒 細(xì) 胞 減 少 癥（亦 即< 500 個細(xì) 胞/,μl）

20、,的 患 者，可 預(yù) 防 深 部 真 菌 感 染 的 發(fā) 生。,,,,對,,于,,伴,,有,,發(fā),,熱,,的,,中,,性,,粒,,細(xì),,胞,,減,,少,,癥,,患,,者，疑,,為,,系,,統(tǒng),,性,,真,,菌,,病,,時，可,,作,,為,,伊,,曲,,康,,唑,,注,,射,,液,,經(jīng),,驗,,治,,療,,的,,序,,貫,,療,,法。,,,斯皮仁諾口服液,伊曲康唑在體內(nèi)的分布,?,伊曲康唑為高度親脂性化合物，組織內(nèi)分布較廣泛，表觀分布容積為11,L/kg，,并在真菌感染的組織內(nèi)積累；,,,?,伊曲康唑在實體器官如肺、胃、肝、脾、腎、皮膚組織中的的濃度比血液中濃度高很多，該特點(diǎn)適合于治療系統(tǒng)性真菌感染；,,200 mg,伊曲康唑一次劑量后各種內(nèi)臟組織與血漿濃度的峰值比,Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics. 2001;26:159-169,臨床治療的藥物推薦,根據(jù)臨床推斷的致病菌種，可選擇一線治療藥物,,伊曲康唑、兩性霉素,B、,氟康唑,,二線治療可考慮伏立康唑、卡泊芬凈,,,必要時聯(lián)合藥物治療,Reference：《,中華內(nèi)科雜志》2005年第44卷第7期,