諾氟沙星過程簡(jiǎn)介

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1、諾氟沙星的實(shí)驗(yàn)室合諾氟沙星的實(shí)驗(yàn)室合成成 物理性質(zhì)物理性質(zhì) 諾氟沙星為類白色至諾氟沙星為類白色至淡黃色結(jié)晶性粉末，淡黃色結(jié)晶性粉末，無(wú)臭，味微苦，可吸無(wú)臭，味微苦，可吸濕，見光顏色漸深。濕，見光顏色漸深。易溶于醋酸及氫氧化易溶于醋酸及氫氧化鈉溶液中，熔點(diǎn)鈉溶液中，熔點(diǎn)218-224。藥理毒理藥理毒理 本品為喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，尤其對(duì)本品為喹諾酮類抗菌藥，具有廣譜抗菌作用，尤其對(duì)需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良需氧革蘭陰性桿菌的抗菌活性高，對(duì)下列細(xì)菌在體外具良好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸櫞酸桿菌屬、好抗菌作用：腸桿菌科的大部分細(xì)菌，包括枸櫞酸桿菌屬、陰

2、溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷陰溝腸桿菌、產(chǎn)氣腸桿菌等腸桿菌屬、大腸埃希菌、克雷伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾伯菌屬、變形菌屬、沙門菌屬、志賀菌屬、弧菌屬、耶爾森菌等。諾氟沙星對(duì)體外多種耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)青森菌等。諾氟沙星對(duì)體外多種耐藥菌亦具抗菌活性。對(duì)青霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有霉素耐藥的淋病奈瑟菌、流感嗜血桿菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細(xì)菌良好抗菌作用。諾氟沙星為殺菌劑，通過作用于細(xì)菌DNADNA螺旋酶的螺旋酶的A A亞單位，抑制亞單位，抑制DNADNA的合成和復(fù)制而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。的合成和復(fù)制

3、而導(dǎo)致細(xì)菌死亡。發(fā)展?fàn)顩r 諾氟沙星是日本杏林公司諾氟沙星是日本杏林公司19781978年合成的廣譜、高教、低毒年合成的廣譜、高教、低毒的喹諾酮類抗感染藥物。的喹諾酮類抗感染藥物。19841984年在日本首次上市，我國(guó)于年在日本首次上市，我國(guó)于19851985年由太原制藥廠投產(chǎn)應(yīng)市。爾后，全國(guó)投產(chǎn)廠家眾多，年由太原制藥廠投產(chǎn)應(yīng)市。爾后，全國(guó)投產(chǎn)廠家眾多， 但大多因工藝技術(shù)水平低，存在單耗高、收率低、質(zhì)量差但大多因工藝技術(shù)水平低，存在單耗高、收率低、質(zhì)量差等問題。等問題。其合成工藝路線大致其合成工藝路線大致有兩大類型：有兩大類型：一、經(jīng)分子內(nèi)親桉取代一、經(jīng)分子內(nèi)親桉取代或或DeckmannDeck

4、mann環(huán)余方法環(huán)余方法先合成喹諾酮環(huán)后引先合成喹諾酮環(huán)后引入哌嗪基；入哌嗪基；二、先引入哌嗪基，再二、先引入哌嗪基，再逐步形成喹諾酮環(huán)。逐步形成喹諾酮環(huán)。 目前，國(guó)內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線目前，國(guó)內(nèi)外較多地采用第一類型合成路線： 即以即以3-3-氯氯-4-4-氟苯胺為起始原料，經(jīng)與氟苯胺為起始原料，經(jīng)與EMME (EMME (乙氧基亞甲基丙二乙氧基亞甲基丙二酸二乙酯酸二乙酯) )縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體縮合、經(jīng)烷基化劑乙基化得中間體1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯- -1 1，4-4-二氫二氫-4-4-氧氧- -喹啉喹啉-3-3-羧酸乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。羧酸

5、乙酯，水解后哌嗪化得諾氟沙星。 現(xiàn)行工藝經(jīng)過大量的研究工作，現(xiàn)行工藝經(jīng)過大量的研究工作， 己日趨成熟。但在哌嗪化己日趨成熟。但在哌嗪化過程中，過程中， 難以避免地產(chǎn)生難以避免地產(chǎn)生6-6-氟與氟與7-7-氯的競(jìng)爭(zhēng)取代。氟被取代的氯的競(jìng)爭(zhēng)取代。氟被取代的副產(chǎn)物可達(dá)副產(chǎn)物可達(dá)25%25%，給產(chǎn)物的分離純化帶來(lái)很大困難。，給產(chǎn)物的分離純化帶來(lái)很大困難。 運(yùn)用運(yùn)用1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4-4-二氫二氫-4-4-氧氧- -喹啉喹啉-3-3-羧酸乙酯與硼化物形成螫羧酸乙酯與硼化物形成螫臺(tái)物的方法，臺(tái)物的方法， （即利用（即利用4 4位羰基氧原子的位羰基氧原子的P P電子向硼

6、原子的空軌電子向硼原子的空軌道轉(zhuǎn)移的特性，提高誘導(dǎo)效應(yīng)，道轉(zhuǎn)移的特性，提高誘導(dǎo)效應(yīng)， 激活激活7-7-氯，氯， 純化純化6-6-氟），可選氟），可選擇性地提高哌嗪化收率。擇性地提高哌嗪化收率。 三種合成路線三種合成路線 方法一方法一：以以3-3-氯氯4-4-氟苯胺為原料，與乙氧亞甲基丙二酸氟苯胺為原料，與乙氧亞甲基丙二酸二乙酯反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合、二乙酯反應(yīng)，經(jīng)環(huán)合、N-N-乙基化、水解，再與哌嗪縮合而乙基化、水解，再與哌嗪縮合而得。得。 優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：方法：方法(1)(1)原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，是各廠家經(jīng)原料價(jià)廉易得，操作簡(jiǎn)單，是各廠家經(jīng)常使用的方法，但缺點(diǎn)是收率偏低，僅為常使用的方法，但缺點(diǎn)是收

7、率偏低，僅為52% 52% 左右。左右。 方法二方法二：以以2-2-氟氟-5-5-硝基苯胺為原料，經(jīng)重氮化、氯化，硝基苯胺為原料，經(jīng)重氮化、氯化，與哌嚷反應(yīng)得與哌嚷反應(yīng)得3-3-哌嗪基哌嗪基-4-4-氟硝基苯，經(jīng)還原、環(huán)合、氟硝基苯，經(jīng)還原、環(huán)合、N-N-乙基化、水解而得。乙基化、水解而得。 優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：原料來(lái)源困難，操作較煩瑣，收率也較低。原料來(lái)源困難，操作較煩瑣，收率也較低。 方法三方法三：將水解產(chǎn)物：將水解產(chǎn)物(1-(1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4 4二氫二氫-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸) )與醋酸、硼酸制成硼螯合物，再與哌與醋酸、硼酸制成硼螯合物

8、，再與哌嗪縮合，最后經(jīng)水解而得。嗪縮合，最后經(jīng)水解而得。 優(yōu)缺點(diǎn)優(yōu)缺點(diǎn)：原料仍可使用：原料仍可使用3-3-氯氯-4-4-氟苯胺，且前三步與最氟苯胺，且前三步與最后一步完全用方法一的成熟工藝，只在第三步水解反應(yīng)后一步完全用方法一的成熟工藝，只在第三步水解反應(yīng)產(chǎn)物產(chǎn)物(1-(1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4 4二氫二氫-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸) )生成后再與乙酐、醋酸形成一個(gè)硼螯合物。實(shí)踐證明，生成后再與乙酐、醋酸形成一個(gè)硼螯合物。實(shí)踐證明，這一步的反應(yīng)很充分，平均收率達(dá)這一步的反應(yīng)很充分，平均收率達(dá)98.38 %98.38 %，并且與哌，并且與哌嗪的縮合更

9、容易進(jìn)行，從而使總收率可達(dá)到嗪的縮合更容易進(jìn)行，從而使總收率可達(dá)到62 %62 %以上。以上。3-氯氯-4-氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯的合成氟苯胺基亞甲基丙二酸二乙酯的合成(第一步）第一步）工藝原理工藝原理 1,4-1,4-加成，再消除加成，再消除( (或雙鍵上的親核取代加成或雙鍵上的親核取代加成- -消除機(jī)理消除機(jī)理) )。工藝流程工藝流程 在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計(jì)裝置的三頸瓶中在裝有攪拌、回流冷凝器、溫度計(jì)裝置的三頸瓶中( (附附注注1)1)分別投入分別投入4-4-氟氟-3-3-氯氯- -苯胺、苯胺、EMMEEMME，快速攪拌下加熱到，快速攪拌下加熱到120120，于，于120120

10、130130，下反應(yīng)，下反應(yīng)2h2h，放冷至室溫，將回，放冷至室溫，將回流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油流裝置改成蒸餾裝置，加入石蠟油80ml80ml，加熱到，加熱到260-260-270270，有大量乙醇生成，回收乙醇反應(yīng)，有大量乙醇生成，回收乙醇反應(yīng)0 05h5h后，冷卻到后，冷卻到60C60C下過濾，濾餅分別用甲苯、丙酮洗至濾餅呈灰白色，下過濾，濾餅分別用甲苯、丙酮洗至濾餅呈灰白色，烘干，測(cè)熔點(diǎn)，烘干，測(cè)熔點(diǎn)，mpmp297298297298，計(jì)算收率。，計(jì)算收率。反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 (1) (1) 本反應(yīng)為無(wú)水反應(yīng)，所有儀器應(yīng)干燥，嚴(yán)格本反應(yīng)為無(wú)水反應(yīng)，所有儀器應(yīng)干燥，

11、嚴(yán)格按無(wú)水反應(yīng)操作進(jìn)行，否則少量水分會(huì)導(dǎo)致按無(wú)水反應(yīng)操作進(jìn)行，否則少量水分會(huì)導(dǎo)致EMMEEMME的分的分解。解。 (2) (2) 環(huán)合溫度應(yīng)控制在環(huán)合溫度應(yīng)控制在260260270270，為避免溫度，為避免溫度超過超過270270，可在將要到達(dá)，可在將要到達(dá)270270時(shí)緩時(shí)緩 緩加熱，反應(yīng)緩加熱，反應(yīng)開始后開始后, ,反應(yīng)液變得粘稠，為避免局部過熱，應(yīng)快速反應(yīng)液變得粘稠，為避免局部過熱，應(yīng)快速攪拌。攪拌。 (3) (3) 該環(huán)合反應(yīng)是典型的該環(huán)合反應(yīng)是典型的GouldJacobsGouldJacobs反應(yīng)，考反應(yīng)，考慮苯環(huán)上的取代基的定位效應(yīng)及空間慮苯環(huán)上的取代基的定位效應(yīng)及空間 效應(yīng)，效應(yīng)

12、，3-3-位氯的位氯的對(duì)位遠(yuǎn)比鄰位活潑，但亦不能忽略鄰位的取代，條件控對(duì)位遠(yuǎn)比鄰位活潑，但亦不能忽略鄰位的取代，條件控制不當(dāng)便會(huì)按下式反應(yīng)形成反環(huán)物。制不當(dāng)便會(huì)按下式反應(yīng)形成反環(huán)物。為減少反環(huán)物的生成，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：為減少反環(huán)物的生成，應(yīng)注意以下幾點(diǎn)：反應(yīng)溫度低反應(yīng)溫度低, ,有利于反環(huán)物的生成有利于反環(huán)物的生成, ,文獻(xiàn)報(bào)道在低溫下反應(yīng)文獻(xiàn)報(bào)道在低溫下反應(yīng)可得到產(chǎn)物與反環(huán)物的相對(duì)含量為可得到產(chǎn)物與反環(huán)物的相對(duì)含量為1 1：1 1的混合物。因此反的混合物。因此反應(yīng)溫度應(yīng)快速達(dá)到應(yīng)溫度應(yīng)快速達(dá)到260260，且保持反應(yīng)在，且保持反應(yīng)在260260270270。加大溶劑用量可以降低反環(huán)物的生成，

13、下面是一組溶劑用加大溶劑用量可以降低反環(huán)物的生成，下面是一組溶劑用量與產(chǎn)物比例的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，從經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)說(shuō)，采用溶劑量與產(chǎn)物比例的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)，從經(jīng)濟(jì)的角度來(lái)說(shuō)，采用溶劑與反應(yīng)物用量比與反應(yīng)物用量比3 3：1 1時(shí)比較合適。時(shí)比較合適。用二苯醚或二苯砜為溶劑時(shí)，會(huì)減少反環(huán)物的生成，但價(jià)用二苯醚或二苯砜為溶劑時(shí)，會(huì)減少反環(huán)物的生成，但價(jià)格昂貴。亦可用價(jià)廉的工業(yè)柴油代替石蠟油。格昂貴。亦可用價(jià)廉的工業(yè)柴油代替石蠟油。 7-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧喹啉氧喹啉-3-3-甲酸乙酯的合成甲酸乙酯的合成( (第二步第二步) )工藝原理工藝原理工藝過程 將石蠟油預(yù)熱到將石蠟油預(yù)熱到250250，加入，加

14、入3-3-氯氯-4-4-氟氟- -苯胺基亞甲基苯胺基亞甲基丙二酸酯，保溫在丙二酸酯，保溫在250260250260。反應(yīng)。反應(yīng)1h1h后，蒸出乙醇，冷后，蒸出乙醇，冷卻到卻到1010，離心，固體依次用石油醚和丙酮洗滌，干燥得，離心，固體依次用石油醚和丙酮洗滌，干燥得產(chǎn)品。產(chǎn)品。mp310mp310，收率，收率79%79%。 反應(yīng)條件與影響因素反應(yīng)條件與影響因素 反應(yīng)溫度以反應(yīng)溫度以250260250260為宜，升溫要快。常用的熱為宜，升溫要快。常用的熱載體還有二苯乙烷和聯(lián)苯醚等，但不同的熱載體會(huì)影響副載體還有二苯乙烷和聯(lián)苯醚等，但不同的熱載體會(huì)影響副產(chǎn)物的生成。產(chǎn)物的生成。1-1-乙基乙基-7

15、-7-氯氯-6-6-氟氟-4-4-氧喹啉氧喹啉-3-3-甲酸的合成甲酸的合成( (第三步第三步) ) 工藝原理工藝原理 工藝過程工藝過程 在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的在裝有攪拌器、回流冷凝器、溫度計(jì)、滴液漏斗的250 ml250 ml四四頸瓶中，投入環(huán)合物、無(wú)水碳酸鉀、頸瓶中，投入環(huán)合物、無(wú)水碳酸鉀、DMFDMF，攪拌加熱到，攪拌加熱到7070，于，于70708080下，在下，在4060min4060min內(nèi)滴加溴乙烷，升溫至內(nèi)滴加溴乙烷，升溫至100100110110，保溫保溫68h68h，反應(yīng)完后，減壓回收，反應(yīng)完后，減壓回收70708080的的DMFDMF，降溫至，降溫至

16、5050左右，加入左右，加入200 m1200 m1水，析出固體，過濾，水洗，干燥，得粗品，水，析出固體，過濾，水洗，干燥，得粗品，用乙醇重結(jié)晶。用乙醇重結(jié)晶。反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 (1) (1) 反應(yīng)中所用反應(yīng)中所用DMFDMF要預(yù)先進(jìn)行干燥，少量水分對(duì)收率有很要預(yù)先進(jìn)行干燥，少量水分對(duì)收率有很大影響，所用無(wú)水碳酸鉀須炒過。大影響，所用無(wú)水碳酸鉀須炒過。 (2) (2) 溴乙烷沸點(diǎn)低，易揮發(fā)，為避免損失，可將滴液漏斗的溴乙烷沸點(diǎn)低，易揮發(fā)，為避免損失，可將滴液漏斗的滴管加長(zhǎng)，插到液面以下，同時(shí)注意反應(yīng)裝置的密閉性。滴管加長(zhǎng)，插到液面以下，同時(shí)注意反應(yīng)裝置的密閉性。 (3) (

17、3) 反應(yīng)液加水時(shí)要降至反應(yīng)液加水時(shí)要降至5050左右，溫度太高導(dǎo)致酯鍵水解，左右，溫度太高導(dǎo)致酯鍵水解，過低會(huì)使產(chǎn)物結(jié)塊，不易處理。過低會(huì)使產(chǎn)物結(jié)塊，不易處理。 (4) (4) 環(huán)合物在溶液中酮式與烯醇式有一平衡，反應(yīng)后可得到環(huán)合物在溶液中酮式與烯醇式有一平衡，反應(yīng)后可得到少量乙基化合物，該化合物隨主產(chǎn)物一起進(jìn)入后續(xù)反應(yīng)，使生成少量乙基化合物，該化合物隨主產(chǎn)物一起進(jìn)入后續(xù)反應(yīng)，使生成6-6-氟氟-1-1，4-4-二氫二氫-4-4-氧代氧代-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基) )喹啉喹啉( (簡(jiǎn)稱脫羧物簡(jiǎn)稱脫羧物) )成為氟成為氟哌酸中的主要雜質(zhì)。不同的乙基化試劑，哌酸中的主要雜質(zhì)。不同的乙基

18、化試劑，O-O-乙基產(chǎn)物生成量不一乙基產(chǎn)物生成量不一樣，采用樣，采用BrEtBrEt時(shí)較低。時(shí)較低。 (5) (5) 濾餅洗滌時(shí)要將顆粒碾細(xì)，同時(shí)用大量水沖洗，否濾餅洗滌時(shí)要將顆粒碾細(xì)，同時(shí)用大量水沖洗，否則會(huì)有少量則會(huì)有少量K2CO3K2CO3留。留。 (6) (6) 乙醇重結(jié)晶操作過程乙醇重結(jié)晶操作過程 取粗品，加入取粗品，加入4 4倍量的乙醇，倍量的乙醇，加熱至沸，溶解，稍冷，加入活性炭，回流加熱至沸，溶解，稍冷，加入活性炭，回流10min10min，趁熱過，趁熱過濾，濾液冷卻至濾，濾液冷卻至1010結(jié)晶析出，過濾，洗滌，干燥，得精品，結(jié)晶析出，過濾，洗滌，干燥，得精品，測(cè)熔點(diǎn)測(cè)熔點(diǎn)(m

19、p(mp。144-145)144-145)。母液中尚有部分產(chǎn)品，可以濃縮。母液中尚有部分產(chǎn)品，可以濃縮一半體積后，冷卻，析晶，所得產(chǎn)品亦可用于下步投料。一半體積后，冷卻，析晶，所得產(chǎn)品亦可用于下步投料。(補(bǔ)充)諾氟沙星生產(chǎn)中溴的循環(huán)使用研究 通過氣相色譜儀和氣相色譜通過氣相色譜儀和氣相色譜- -質(zhì)譜聯(lián)用儀確定了某制藥廠用回收質(zhì)譜聯(lián)用儀確定了某制藥廠用回收的溴化鈉生產(chǎn)的溴乙烷中所含雜質(zhì)的具體成分及其含量。并分析的溴化鈉生產(chǎn)的溴乙烷中所含雜質(zhì)的具體成分及其含量。并分析討論了溴乙烷中各雜質(zhì)來(lái)源。通過測(cè)定溴化鈉、碳酸鈉在不同溫討論了溴乙烷中各雜質(zhì)來(lái)源。通過測(cè)定溴化鈉、碳酸鈉在不同溫度、不同濃度的乙醇溶

20、液中的溶解度，確定了回收溴化鈉的最佳度、不同濃度的乙醇溶液中的溶解度，確定了回收溴化鈉的最佳工藝條件。工藝條件。 實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：用實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明：用6060的乙醇溶液分兩次在的乙醇溶液分兩次在5050時(shí)溶解溴渣，時(shí)溶解溴渣，NaBrNaBr的回收率達(dá)到的回收率達(dá)到98.098.0，二次溶解則能達(dá)到，二次溶解則能達(dá)到99.099.0。用該法回。用該法回收的溴化鈉用于制備溴乙烷，當(dāng)收的溴化鈉用于制備溴乙烷，當(dāng)NaBr:HNaBr:H2 2O :CO :C2 2H H5 5OHOH：H H2 2SOSO4 4=1:5.00:1.30:2.13=1:5.00:1.30:2.13時(shí)，純度高達(dá)時(shí)，純度高達(dá)9

21、8.098.0，回收率為，回收率為79.6%79.6%，滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。滿足工業(yè)化生產(chǎn)的要求。 硼硼 螯螯 合合 物物 的的 制制 備備(第四步第四步)工藝原理工藝原理工藝過程工藝過程 將乙酐加入反應(yīng)瓶中，升溫至將乙酐加入反應(yīng)瓶中，升溫至6O 6O ，緩緩滴加硼酸，然后，緩緩滴加硼酸，然后升溫至升溫至100100反應(yīng)反應(yīng)1 h1 h，降溫至，降溫至6O6O左右，加入左右，加入1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-7-7-氯氯-1-1，4 4二氫二氫-4-4氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸mo1)mo1)，升溫至，升溫至100100反應(yīng)反應(yīng)3h3h，冷卻，冷卻至室溫，加水?dāng)嚢柚潦覝?，加水?dāng)嚢?

22、0min30min，水洗、過濾、干燥、粉碎得產(chǎn)品。，水洗、過濾、干燥、粉碎得產(chǎn)品。反應(yīng)條件及影響因素：反應(yīng)條件及影響因素： （1 1）本工藝沿用老的工藝，只在中間體）本工藝沿用老的工藝，只在中間體1 1一乙基一一乙基一6 6一氟一氟一一7 7一氯一一氯一1 1，4 4二氫二氫4 4一氧代喹啉一一氧代喹啉一3 3一羧酸生成后制成硼螯一羧酸生成后制成硼螯合物，設(shè)備均不需作任何改造，即可用于生產(chǎn)，而收率卻合物，設(shè)備均不需作任何改造，即可用于生產(chǎn)，而收率卻得到很大的提高得到很大的提高(10 %(10 %左右左右) )。 （2 2） 硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酐的消耗，但成本硼螯合物雖然增加了硼酸和乙酐

23、的消耗，但成本很小，而同時(shí)卻使生成的中間體更易于粉碎，節(jié)省了一定很小，而同時(shí)卻使生成的中間體更易于粉碎，節(jié)省了一定的人力、物力，更適合于大生產(chǎn)。的人力、物力，更適合于大生產(chǎn)。 （3 3） 硼螯合物的制備過程中，之所以要緩緩滴加硼酸，硼螯合物的制備過程中，之所以要緩緩滴加硼酸，是因?yàn)榈渭舆^程中有溫度突然升高的過程，所以應(yīng)注意滴是因?yàn)榈渭舆^程中有溫度突然升高的過程，所以應(yīng)注意滴加速度的控制。但溫度短時(shí)間內(nèi)即下加速度的控制。但溫度短時(shí)間內(nèi)即下降，并不會(huì)給生產(chǎn)造降，并不會(huì)給生產(chǎn)造成困難。成困難。1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1，4 4二氫二氫-4-4-氧代氧代-7-(1-7-(1-哌嗪基哌嗪基)

24、-3-)-3-喹啉羧酸的制備喹啉羧酸的制備（第五步）（第五步）工藝原理工藝原理工藝過程工藝過程 將產(chǎn)品螯合物、哌嗪將產(chǎn)品螯合物、哌嗪 、異戊醇加人反應(yīng)瓶中，升溫、異戊醇加人反應(yīng)瓶中，升溫回流回流3h3h，減壓除去異戊醇，殘余物加，減壓除去異戊醇，殘余物加10 %10 %氫氧化鈉溶液水氫氧化鈉溶液水解解1 15 h5 h，升溫至，升溫至8080加活性炭脫色，過濾，濾液加異丙加活性炭脫色，過濾，濾液加異丙醇，用酸中和，冷卻至醇，用酸中和，冷卻至1515過濾。濾液冷卻至過濾。濾液冷卻至10 10 以下以下回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加異戊醇蒸餾除水得無(wú)水回收哌嗪，回收所得六水哌嗪，加異戊醇蒸餾除水得

25、無(wú)水哌嗪，可用于下批反應(yīng)。濾餅用水洗凈、抽干、加酸溶解，哌嗪，可用于下批反應(yīng)。濾餅用水洗凈、抽干、加酸溶解，用氫氧化鈉溶液中和，冷卻、過濾、洗滌，濾餅加乙醇重用氫氧化鈉溶液中和，冷卻、過濾、洗滌，濾餅加乙醇重結(jié)晶，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得淡黃色結(jié)晶即諾氟沙星。結(jié)晶，經(jīng)過濾、洗滌、干燥，得淡黃色結(jié)晶即諾氟沙星。反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 硼螯合物與哌嗪縮合并水解后，用異丙醇與硼螯合物與哌嗪縮合并水解后，用異丙醇與水的混合物代替水進(jìn)行后處理的好處在于用異丙水的混合物代替水進(jìn)行后處理的好處在于用異丙醇代替了部分水，減少了水的用量，只需濃縮去醇代替了部分水，減少了水的用量，只需濃縮去除少量的水

26、，經(jīng)冷卻至除少量的水，經(jīng)冷卻至1010以下即可回收哌嗪，以下即可回收哌嗪，節(jié)省了能源，同時(shí)減少了濃縮水過程中哌嗪的損節(jié)省了能源，同時(shí)減少了濃縮水過程中哌嗪的損失及管路的堵塞。利用異丙醇與水不相混溶，經(jīng)失及管路的堵塞。利用異丙醇與水不相混溶，經(jīng)分層后可直接用于下一批的后處理。回收所得六分層后可直接用于下一批的后處理?；厥账昧哙海闷渑c異戊醇有共沸點(diǎn)的特點(diǎn)，經(jīng)蒸水哌嗪，利用其與異戊醇有共沸點(diǎn)的特點(diǎn)，經(jīng)蒸餾除水后可用于下一批的反應(yīng)，從而使成本降低。餾除水后可用于下一批的反應(yīng)，從而使成本降低。進(jìn)一步改進(jìn)：進(jìn)一步改進(jìn)： 就合成工藝而言，上述這條路線要消耗大量?jī)r(jià)格昂貴的醋酐，導(dǎo)致生產(chǎn)成本過高。隨著

27、原料藥市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)的加劇，開展諾氟沙星合成新工藝的研究，對(duì)降低生產(chǎn)成本，參與市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)具有重要的實(shí)際意義。把化合物2通過水解得到相應(yīng)的化合物5，然后在催化劑聚乙二醇的作用下直接與哌嗪反應(yīng)，可以高收率地得到目標(biāo)化合物1。 反應(yīng)過程如下所示：改進(jìn)方法： 1-乙基乙基-6-氟氟-7-氯氯-1，4-二氫二氫-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-羧酸羧酸 (5)的的合成合成工藝過程工藝過程 將化合物將化合物2 2懸浮于懸浮于6 6的氫氧化鈉溶液中，加熱的氫氧化鈉溶液中，加熱至固體料消失。熱過濾，濾液用濃鹽酸酸化，過至固體料消失。熱過濾，濾液用濃鹽酸酸化，過濾，水洗至中性，干燥，得白色結(jié)晶性粉末化合濾，水洗至中性，干燥，

28、得白色結(jié)晶性粉末化合物物5 5，收率，收率9494。諾氟沙星的合成諾氟沙星的合成工藝過程工藝過程 將化合物將化合物5 5懸浮于甲苯和懸浮于甲苯和DMSODMSO的混合溶劑中，的混合溶劑中，升溫至升溫至6060加入無(wú)水哌嗪和聚乙二醇加入無(wú)水哌嗪和聚乙二醇-1000-1000?；亓鳌；亓鞣磻?yīng)反應(yīng)8 h8 h，減壓蒸除溶劑，加入，減壓蒸除溶劑，加入5 5的氫氧化鈉溶的氫氧化鈉溶液。過濾，濾液用濃鹽酸調(diào)液。過濾，濾液用濃鹽酸調(diào)pH pH 到到7.37.3，放置過夜。，放置過夜。過濾，水洗。粗品用稀鹽酸溶解，加入活性碳，過濾，水洗。粗品用稀鹽酸溶解，加入活性碳，回流回流1 h1 h，熱過濾，濾液用濃氨水

29、調(diào)，熱過濾，濾液用濃氨水調(diào)pHpH到到7.37.3，過，過濾析出的固體，水洗。粗品用濾析出的固體，水洗。粗品用8585的乙醇重結(jié)晶，的乙醇重結(jié)晶，得淡黃色結(jié)晶性粉末化合物，及諾氟沙星收率得淡黃色結(jié)晶性粉末化合物，及諾氟沙星收率8686。反應(yīng)條件及影響因素反應(yīng)條件及影響因素 用化合物用化合物5 5與哌嗪直接縮合的關(guān)鍵在于催化劑的選擇，如不與哌嗪直接縮合的關(guān)鍵在于催化劑的選擇，如不加催化劑，最終得不到預(yù)期產(chǎn)物；仿照環(huán)丙沙星的酸法縮哌嗪方加催化劑，最終得不到預(yù)期產(chǎn)物；仿照環(huán)丙沙星的酸法縮哌嗪方法，也未能得到理想的結(jié)果。用不同聚合度的聚乙二醇作催化劑，法，也未能得到理想的結(jié)果。用不同聚合度的聚乙二醇作

30、催化劑，都能起催化作用，但聚乙二醇一都能起催化作用，但聚乙二醇一10001000能使產(chǎn)品的外觀得到改善。能使產(chǎn)品的外觀得到改善。粗產(chǎn)品如不用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶處理，質(zhì)量雖然符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，但粗產(chǎn)品如不用乙醇進(jìn)行重結(jié)晶處理，質(zhì)量雖然符合藥典標(biāo)準(zhǔn)，但結(jié)晶細(xì)小，光澤度和流動(dòng)性較差。結(jié)晶細(xì)小，光澤度和流動(dòng)性較差。比較比較 該方法與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，具有生產(chǎn)簡(jiǎn)單、成本低、成該方法與文獻(xiàn)報(bào)道的方法相比，具有生產(chǎn)簡(jiǎn)單、成本低、成品質(zhì)量?jī)?yōu)等特點(diǎn)，具有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。品質(zhì)量?jī)?yōu)等特點(diǎn)，具有較強(qiáng)的市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。諾氟沙星純度檢驗(yàn)諾氟沙星純度檢驗(yàn) 含量按含量按中華人民共和國(guó)藥典中華人民共和國(guó)藥典二部測(cè)定：用十八烷二部測(cè)定：

31、用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以0.025 mol0.025 mol L L磷酸溶液磷酸溶液( (用用三乙胺調(diào)節(jié)三乙胺調(diào)節(jié)pH pH 值至值至3.0)-3.0)-乙腈乙腈(87:13)(87:13)為流動(dòng)相，流速為為流動(dòng)相，流速為0.8 mL0.8 mLminmin，檢測(cè)波長(zhǎng)為，檢測(cè)波長(zhǎng)為278 nm278 nm，理論板數(shù)按諾氟沙星，理論板數(shù)按諾氟沙星峰計(jì)算不低于峰計(jì)算不低于2 0002 000，諾氟沙星峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度，諾氟沙星峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度大于大于1 15 5，測(cè)定含量為，測(cè)定含量為99.0%99.0%以上。以上。儀器儀器：高效液相色譜儀，：高效液

32、相色譜儀，HP1050HP1050，美國(guó)。，美國(guó)。試劑試劑：除諾氟沙星對(duì)照品和色譜純乙腈外，所用合：除諾氟沙星對(duì)照品和色譜純乙腈外，所用合 成試劑全部為化學(xué)純，分析用試劑為分析純。成試劑全部為化學(xué)純，分析用試劑為分析純。 其他合成路線由3，4-二氟苯胺制備諾氟沙星 由于親核取代時(shí)氯和由于親核取代時(shí)氯和6-6-氟相競(jìng)爭(zhēng)，在一般條件下氟相競(jìng)爭(zhēng)，在一般條件下可生成可生成25%25%知左右的知左右的6-6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物 ?；凇；诜辑h(huán)上基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性是芳環(huán)上基團(tuán)對(duì)親核試劑的敏感性是NONO2 2Cl Cl ，我們?cè)?，我們?cè)噲D把試圖把7-7-位氯改為硝基，即用位氯

33、改為硝基，即用1-1-乙基乙基-6-6-氟氟-1-1、4 4二氫二氫-7-7-硝基硝基-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸乙酯與無(wú)水哌嗪反應(yīng)，羧酸乙酯與無(wú)水哌嗪反應(yīng)，結(jié)果卻得到了高收率的結(jié)果卻得到了高收率的6-6-氟被哌嗪取代的產(chǎn)物，氟被哌嗪取代的產(chǎn)物， 這這顯然是由于硝基的強(qiáng)吸電子作用，顯然是由于硝基的強(qiáng)吸電子作用， 使鄰位氟進(jìn)一步使鄰位氟進(jìn)一步活化，而未能達(dá)到預(yù)期目的活化，而未能達(dá)到預(yù)期目的 。作為上述思路的展開，。作為上述思路的展開，本文報(bào)道把本文報(bào)道把 7 7位氯改為氟，位氯改為氟， 即用即用1-1-乙基乙基-6-6，7-7-二氟二氟- -1 1、4-4-二氫二氫-4-4-氧代喹啉

34、氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸(6)(6)與無(wú)水哌嗪反應(yīng)與無(wú)水哌嗪反應(yīng) ，結(jié)果令人滿意，結(jié)果令人滿意， 得到預(yù)期的高收率的諾氟沙星。未得到預(yù)期的高收率的諾氟沙星。未曾分得曾分得6-6-氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物。氟被哌嗪取代的副產(chǎn)物。合成路線如下：合成路線如下：一、一、3 3、4- 4- 二氟苯胺亞甲基丙二酸二乙酯二氟苯胺亞甲基丙二酸二乙酯(3)(3)工藝過程工藝過程 3 3，4 4 二氟苯胺二氟苯胺20 g(154.9mmo1)20 g(154.9mmo1)，乙氧亞甲基丙二酸二乙酯，乙氧亞甲基丙二酸二乙酯33.5g(154.9mmo1)33.5g(154.9mmo1)，于，于130130反應(yīng)反應(yīng)2.5

35、b2.5b，冷后固化，過濾，干燥，冷后固化，過濾，干燥得得46.4g(10046.4g(100) )，不經(jīng)精制直接用于下步反應(yīng)。分析樣品用石油，不經(jīng)精制直接用于下步反應(yīng)。分析樣品用石油醚重結(jié)晶，醚重結(jié)晶，mp 7576mp 7576。二、二、6 6，7-7-二氟二氟-4-4-羥基喹啉羥基喹啉-3-3-羧酸乙酯羧酸乙酯(4)(4)工藝過程工藝過程 粗品粗品345g(O.15 mo1)345g(O.15 mo1)與二苯醚與二苯醚380ml380ml，回流，回流lhlh，冷至室溫加，冷至室溫加入苯入苯200ml200ml，濾出固體，濾出固體，以苯洗滌，干燥，得以苯洗滌，干燥，得34g(89.334g

36、(89.3) )，mp mp 26O26O270270。三、三、6 .7-6 .7-二氟二氟-1-1-乙基乙基-1.4-1.4二氫二氫-4-4氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸乙酯羧酸乙酯(5)(5)工藝過程工藝過程 432 g(0.13mo1)432 g(0.13mo1)，無(wú)水，無(wú)水K K2 2COCO3 3 35g(0.25mo1) 35g(0.25mo1)，碘乙烷，碘乙烷59g(o.38too1)59g(o.38too1)，DMF160mlDMF160ml，于，于9O9O攪拌反應(yīng)攪拌反應(yīng)5h5h減壓蒸去溶劑，減壓蒸去溶劑，加入水分散后濾出固體水洗加入水分散后濾出固體水洗, ,干燥用氯仿干燥用

37、氯仿- -石油醚重結(jié)晶得石油醚重結(jié)晶得31.6 31.6 g(89g(89) )，mp 151-153mp 151-153。四、四、6 6，7-7-二氟二氟-1-1-乙基乙基-1.4 -1.4 二氫二氫-4-4-氧代喹啉氧代喹啉-3-3-羧酸羧酸(6)(6)工藝過程工藝過程 53O.4 g(o.108 mo1)53O.4 g(o.108 mo1)、濃鹽酸、濃鹽酸76mL76mL和冰醋酸和冰醋酸304ml304ml攪拌加攪拌加熱回流熱回流5h5h，冷后濾出固體，依次用水，冷后濾出固體，依次用水，95%95%乙醇洗滌，干燥，乙醇洗滌，干燥，得得25.5g(93.225.5g(93.2) )，mp2

38、83285mp283285。C(C(文獻(xiàn)文獻(xiàn)“ “ ：約：約300)300)五、五、1-乙基乙基-6-氟氟-1,4- 二氫二氫-4-氧代氧代-(7-哌嗪基哌嗪基)喹啉喹啉-3-羧酸羧酸(1)工藝過程工藝過程 62.6g62.6g、無(wú)水哌嗪、無(wú)水哌嗪3.5g3.5g， 毗啶毗啶20.8ml20.8ml于于100100攪拌反應(yīng)攪拌反應(yīng)2h,2h,減壓蒸去吡啶，減壓蒸去吡啶， 殘留物按文獻(xiàn)殘留物按文獻(xiàn) 用酸堿沉淀法精制，得白色粉末用酸堿沉淀法精制，得白色粉末狀產(chǎn)物，重狀產(chǎn)物，重2.7 g(822.7 g(823 3) )，mp 220-222(mp 220-222(文獻(xiàn)文獻(xiàn) 221-222)221-222)。 總結(jié)：總結(jié)： 此方法合成選用了不同的原料來(lái)合成也能夠較高此方法合成選用了不同的原料來(lái)合成也能夠較高收率的得到諾氟沙星收率的得到諾氟沙星, ,收率在收率在61%61%左右左右, ,比較起來(lái)也具有比較起來(lái)也具有較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力較強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)力, ,且步驟也較少且步驟也較少, ,在實(shí)驗(yàn)室也能較好合成。在實(shí)驗(yàn)室也能較好合成。