藥物合成：第七章 還原反應

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1、Organic Reactions for Drug Synthesis第七章第七章 還原反應還原反應 Reduction Reaction Organic Reactions for Drug Synthesis化學反應化學反應 無機化學：研究無機化合物的性質(zhì)和反應無機化學：研究無機化合物的性質(zhì)和反應各種單質(zhì)，合金各種單質(zhì)，合金各種氧化物，氫化物，硫化物各種氧化物，氫化物，硫化物各種酸、堿、鹽類各種酸、堿、鹽類 有機化學：研究碳氫化合物的性質(zhì)和反應有機化學：研究碳氫化合物的性質(zhì)和反應構(gòu)成生命的重要物質(zhì)構(gòu)成生命的重要物質(zhì)氨基酸，核苷酸，脂肪酸氨基酸，核苷酸，脂肪酸糖類，烴類，脂類，醇類，胺類糖

2、類，烴類，脂類，醇類，胺類小分子聚合組成大分子小分子聚合組成大分子Organic Reactions for Drug Synthesis 氧化反應和還原反應共同存在氧化反應和還原反應共同存在 一個物質(zhì)被氧化，另一個物質(zhì)一個物質(zhì)被氧化，另一個物質(zhì)被還原被還原 無機化學：無機化學：氧化：失去電子氧化：失去電子還原：得到電子還原：得到電子第一節(jié)、氧化還原反應概述第一節(jié)、氧化還原反應概述Organic Reactions for Drug Synthesis氧化還原反應氧化還原反應 有機化學：價位不變，電子云密度變化有機化學：價位不變，電子云密度變化氧化：失去氫原子，或增加氧原子氧化：失去氫原子，或

3、增加氧原子還原：得到氫原子，或失去氧原子還原：得到氫原子，或失去氧原子Organic Reactions for Drug Synthesis有機化學的還原反應有機化學的還原反應NH2COCHOHCCCH CH意義： NO2HN NHHCNH2O多相催化氫化（d軌道 Co,Rh,Pd,Pt) H2均相催化氫化（將催化劑變?yōu)榻j(luò)合物）兩相 H2/液相 TTC轉(zhuǎn)移氫化（采用有機氫源H2NNH2H2O）催化氫化無機還原劑 KBH4 NaBH4有機還原劑化學還原分類生物還原反應Organic Reactions for Drug Synthesis有機化合物還原反應機理有機化合物還原反應機理 親核反應：

4、親核加成親核反應：親核加成金屬氫化物對羰基化合物的還原 如LiAlH4, LiBH4, NaBH4, 等Organic Reactions for Drug Synthesis有機化合物還原反應機理有機化合物還原反應機理 親核反應：親核加成親核反應：親核加成金屬氫化物對羰基化合物的還原金屬氫化物對羰基化合物的還原 如如LiAlH4, LiBH4, NaBH4, 等等金屬氫化物對不飽和氮化合物的還原金屬氫化物對不飽和氮化合物的還原 如硝基，氰基，肟如硝基，氰基，肟烷氧基鋁對羰基化合物的還原烷氧基鋁對羰基化合物的還原甲酸及其衍生物對醛、酮還原胺化甲酸及其衍生物對醛、酮還原胺化水合肼對醛、酮的還原（

5、水合肼對醛、酮的還原（Wolff-Kishner)Organic Reactions for Drug Synthesis有機化合物還原反應機理有機化合物還原反應機理 親電反應：親電加成親電反應：親電加成硼烷的制備硼烷的制備硼烷對不飽烴化合物的還原硼烷對不飽烴化合物的還原硼烷對羰基化合物的還原硼烷對羰基化合物的還原 （不還原酰氯）（不還原酰氯）Organic Reactions for Drug Synthesis有機化合物還原反應機理有機化合物還原反應機理 自由基反應機理自由基反應機理電子從活潑金屬表面轉(zhuǎn)移到被還原基團，形成負離子電子從活潑金屬表面轉(zhuǎn)移到被還原基團，形成負離子和自由基，從介質(zhì)

6、獲取質(zhì)子，然后再動金屬表面獲取和自由基，從介質(zhì)獲取質(zhì)子，然后再動金屬表面獲取一個電子，再從溶劑中獲取一個質(zhì)子。一個電子，再從溶劑中獲取一個質(zhì)子。氫化還原機理氫化還原機理氫化氫解的機理氫化氫解的機理Organic Reactions for Drug Synthesis有機化合物還原反應機理有機化合物還原反應機理 自由基反應機理自由基反應機理堿金屬芳香環(huán)的還原（堿金屬芳香環(huán)的還原（Birch reduction) Na/液氨將芳香環(huán)還原成非共軛二烯，自由基機理同上液氨將芳香環(huán)還原成非共軛二烯，自由基機理同上活潑金屬對羰基化合物的還原活潑金屬對羰基化合物的還原 鋅鋅-汞齊還原醛、酮汞齊還原醛、酮

7、Mg還原酮形成還原酮形成pinacol Na還原羧酸酯形成酮醇（還原羧酸酯形成酮醇（acylion condensation 偶姻縮合）偶姻縮合）活潑金屬對不飽和氮化合物的還原活潑金屬對不飽和氮化合物的還原 硝基、肟、偶氮化合物從結(jié)束表面獲得電子，從介質(zhì)中獲得質(zhì)子硝基、肟、偶氮化合物從結(jié)束表面獲得電子，從介質(zhì)中獲得質(zhì)子含硫化合物對不飽和氮化合物的還原含硫化合物對不飽和氮化合物的還原 硫為電子供體，水或醇介質(zhì)為質(zhì)子供體硫為電子供體，水或醇介質(zhì)為質(zhì)子供體活潑金屬（如活潑金屬（如Na, Li）脫鹵素、硫）脫鹵素、硫 活潑金屬為電子供體，介質(zhì)為質(zhì)子供體活潑金屬為電子供體，介質(zhì)為質(zhì)子供體Organic

8、Reactions for Drug Synthesis有機化合物還原反應機理有機化合物還原反應機理非均相催化反應機理非均相催化反應機理過程：底物分子向催化劑表面活性中心擴散、吸附、加氫、解吸、向介質(zhì)擴散過程：底物分子向催化劑表面活性中心擴散、吸附、加氫、解吸、向介質(zhì)擴散 機理：機理：催化轉(zhuǎn)移氫化：供氫體為有機化合，如環(huán)己烯，四氫化萘，乙醇，異丙醇催化轉(zhuǎn)移氫化：供氫體為有機化合，如環(huán)己烯，四氫化萘，乙醇，異丙醇Organic Reactions for Drug Synthesis不同官能團加氫難易順序表不同官能團加氫難易順序表(易易難難) Organic Reactions for Drug

9、 Synthesis不同官能團加氫難易順序表不同官能團加氫難易順序表(易易難難) Organic Reactions for Drug Synthesis不同官能團加氫難易順序表不同官能團加氫難易順序表(易易難難) Organic Reactions for Drug Synthesis第二節(jié)、不飽和烴的還原第二節(jié)、不飽和烴的還原 1. 多相（非均相）催化氫化法多相（非均相）催化氫化法 （催化劑（催化劑 Ni , Pd , Pt ）非均相催化氫化的五個連續(xù)步驟非均相催化氫化的五個連續(xù)步驟a:a:作用物分子向催化劑界面擴散作用物分子向催化劑界面擴散; ;b:b:作用物分子向催化劑表面吸附作用物分

10、子向催化劑表面吸附( (物理和化學物理和化學););c:c:作用物分子向催化劑表面發(fā)生化學反應作用物分子向催化劑表面發(fā)生化學反應; ;d:d:產(chǎn)物分子在催化劑表面解析產(chǎn)物分子在催化劑表面解析; ;e:e:產(chǎn)物分子由催化劑界面向介質(zhì)擴展。產(chǎn)物分子由催化劑界面向介質(zhì)擴展。一，一， 炔、烯烴的還原炔、烯烴的還原Organic Reactions for Drug Synthesis一般決速步驟主要為吸附和解吸兩步一般決速步驟主要為吸附和解吸兩步物理吸附物理吸附(范德華吸附范德華吸附):作用物分子在作用物分子在cat表面濃集，表面濃集，為物理作用力，無選擇性多分子吸附。為物理作用力，無選擇性多分子吸附

11、?；瘜W吸附：化學鍵引起，形成新的化學鍵，生成活化學吸附：化學鍵引起，形成新的化學鍵，生成活化吸附中間物，降低活化能，使氫化進行?；街虚g物，降低活化能，使氫化進行。多相催化氫化法多相催化氫化法Organic Reactions for Drug Synthesis活化中心：活化中心：催化劑表面晶格上有很高活性的特定部位，催化劑表面晶格上有很高活性的特定部位，如：原子、離子。有若干原子有規(guī)則排列而如：原子、離子。有若干原子有規(guī)則排列而成的一個小區(qū)域。作用物分子結(jié)構(gòu)與活性中成的一個小區(qū)域。作用物分子結(jié)構(gòu)與活性中心結(jié)構(gòu)間有一定的幾何對應關(guān)系，才能發(fā)生心結(jié)構(gòu)間有一定的幾何對應關(guān)系，才能發(fā)生化學吸附，

12、表現(xiàn)出催化活性?；瘜W吸附，表現(xiàn)出催化活性。催化劑催化劑Organic Reactions for Drug Synthesis多相催化氫化反應歷程多相催化氫化反應歷程( (1) H1) H2 2在在catcat表面活性中心發(fā)生化學吸附表面活性中心發(fā)生化學吸附; ;(2) C=C+cat -(2) C=C+cat -絡(luò)合物絡(luò)合物; ;(3) (3) 活化的活化的H H 半氫化狀態(tài)中間物半氫化狀態(tài)中間物; ;(4) H(4) H2 2進行順式加成進行順式加成 烷烴。烷烴。Organic Reactions for Drug Synthesis鎳（鎳（Nickle）催化劑）催化劑:Raney 鎳，載

13、體鎳，還原鎳等鎳，載體鎳，還原鎳等特點：價廉易得，還原范圍廣特點：價廉易得，還原范圍廣Raney鎳鎳(活性鎳活性鎳)：多孔海綿狀骨架結(jié)構(gòu)的金屬：多孔海綿狀骨架結(jié)構(gòu)的金屬微粒微粒(比表面積大比表面積大)中性或弱堿性中性或弱堿性：還原炔、烯、硝基、氰基，羰：還原炔、烯、硝基、氰基，羰基、芳雜環(huán)，芳稠環(huán)，基、芳雜環(huán)，芳稠環(huán)，C-X, C-S等；等；不還原羧酸、酯、酰胺、苯不還原羧酸、酯、酰胺、苯等；等；酸性下無活性酸性下無活性催化劑催化劑Organic Reactions for Drug SynthesisRaney Ni制備制備Ni-Al + 6NaOHNi+2Na3AlO3+3H2不同條件制得

14、不同型號W1-W8活性檢驗：干燥Raney Ni空氣中自燃保存：乙醇覆蓋，低溫保存催化劑催化劑Organic Reactions for Drug Synthesis鈀鈀(Pd， Palladium)催化劑：催化劑：Lindlar(林德拉）催化劑 Pd/BaSO4/喹啉炔烯Lindlar載體鈀：加入多孔物質(zhì)載體（活性炭、載體鈀：加入多孔物質(zhì)載體（活性炭、CaCOCaCO3 3、BaSOBaSO4 4、硅藻土、硅藻土、AlAl2 2O O3 3) )，增大比表面，增大活性。，增大比表面，增大活性。特點：催化活性大，常溫常壓，適應于中性或酸性反特點：催化活性大，常溫常壓，適應于中性或酸性反應條件應

15、條件PdCl2+H2Pd+HCl Pd(黑色粉末)PdCl2+HCHO+NaOHPd+HCOONa+NaCl+H2O鈀黑催化劑催化劑Organic Reactions for Drug Synthesis鉑（鉑（Pt, Platinum）催化劑）催化劑:1. 鉑黑2. 載體鉑 Pt/CNa2PtCl6 + 2HCl + 6NaOHPt + 2HCOONa + 6NaCl + 4H2OH2PtCl6 + NaBH4Pt3. PtO2Adams 催化劑(NH4)2PtCl6 + 4NaNO3PtO2 + 4NaCl + 2NH4Cl + 4NO2 + O2催化劑催化劑不適合有機硫、胺類物質(zhì)氫化不適

16、合有機硫、胺類物質(zhì)氫化Organic Reactions for Drug Synthesisa 催化劑： 活性高穩(wěn)定性不易中毒,再生用量NiPd/CPt10%15%被催化物質(zhì)質(zhì)量1%5%被催化物質(zhì)質(zhì)量0.5%1%被催化物質(zhì)質(zhì)量影響多相氫化因素影響多相氫化因素b 氫 壓收 率Organic Reactions for Drug Synthesis抑制劑抑制劑：引入少量物質(zhì)使催化劑活性在某一方面：引入少量物質(zhì)使催化劑活性在某一方面受到抑制，但經(jīng)過適當?shù)奶幚碇罂梢曰謴停瑒t受到抑制，但經(jīng)過適當?shù)奶幚碇罂梢曰謴?，則稱為阻化，使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑。稱為阻化，使催化劑阻化的物質(zhì)稱為抑制劑。如如

17、Lindlar Lindlar 催化劑催化劑 Pd/CaCO3 + Pd/CaCO3 + 喹啉喹啉毒劑：毒劑：由于引入少量雜質(zhì)使催化劑的活性不可逆由于引入少量雜質(zhì)使催化劑的活性不可逆地大大降低，甚至完全喪失，此現(xiàn)象稱催化劑中地大大降低，甚至完全喪失，此現(xiàn)象稱催化劑中毒，使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒劑。毒，使催化劑中毒的物質(zhì)稱毒劑。如如有機硫、磷、砷有機硫、磷、砷等化物使等化物使Pd, PtPd, Pt中毒中毒催化劑鈍化和中毒催化劑鈍化和中毒Organic Reactions for Drug Synthesisc. 溶劑及介質(zhì)的酸堿度溶劑及介質(zhì)的酸堿度常用：a)有機胺或含氮芳雜環(huán)的氫化，通常選用HO

18、AC為溶劑-防催化劑中毒Ni:中性或弱堿性介質(zhì)中性或弱堿性介質(zhì)Pd,Pt中性或弱酸性介質(zhì)中性或弱酸性介質(zhì)EtOH H2OOOAcOH 效果最好影響多相氫化因素影響多相氫化因素Organic Reactions for Drug Synthesisb)介質(zhì)的酸堿度，不僅影響反應的速度和選擇性，而且影響產(chǎn)物的立體構(gòu)型HOH2, Pd/C1atm, 25HOH+HOH乙醇乙醇乙醇乙醇+10% HCl53%93%47%7%影響多相氫化因素影響多相氫化因素Organic Reactions for Drug Synthesis立體化學特征：順式加成，立體化學特征：順式加成，并且是從位阻較小的一面去進行加

19、成。并且是從位阻較小的一面去進行加成。 多相氫化特征多相氫化特征Organic Reactions for Drug Synthesis2. 均相催化反應均相催化反應催化劑：催化劑：(Ph3P)3RhCl, TTC(氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合合銠銠)、(Ph3P)3RuCl (氯化氯化(三苯瞵三苯瞵)合合釕釕)等金屬絡(luò)合等金屬絡(luò)合物物溶劑：苯，乙醇，丙酮溶劑：苯，乙醇，丙酮反應：末端雙鍵易氫化反應：末端雙鍵易氫化, 單取代雙取代三單取代雙取代三取代四取代取代四取代不飽和烴的還原不飽和烴的還原 Organic Reactions for Drug SynthesisOHOHH2/TTCPhH R

20、T90%易 氫 化 末 端 雙 鍵S CH2CH=CH2S CH2CH2CH3H2TTCS使催化劑中毒TTC本身就是絡(luò)合物不會使催化劑中毒均相催化反應均相催化反應Organic Reactions for Drug Synthesis+Pd-C / EtOH5h(65%)OCH3CH3OCOOCH3CH3OCOOO3. 3. 轉(zhuǎn)移氫化轉(zhuǎn)移氫化用有機物作為供氫體用有機物作為供氫體常用的催化轉(zhuǎn)移氫化供氫體：環(huán)己烯、環(huán)常用的催化轉(zhuǎn)移氫化供氫體：環(huán)己烯、環(huán)己二烯、四氫化萘、乙醇、異丙醇。己二烯、四氫化萘、乙醇、異丙醇。供氫體供氫體受氫體受氫體不飽和烴的還原不飽和烴的還原 Organic Reactio

21、ns for Drug Synthesis+HCCHHHHNNHCCNNCCNNPhPhCu2 + 空氣PhPh(80%)CCCH2CH2NH2NH2(69%)CHCH3CH2(CH2)8COOHK3Fe(CN)6(CH2)9NH2NH2COOH4.用二亞胺（偶氨）或肼（氧化）還原用二亞胺（偶氨）或肼（氧化）還原 (C=C(C=C取代基增多，氫化明顯下降取代基增多，氫化明顯下降) ) Organic Reactions for Drug Synthesis+HCCBH3BH2CCCCBH2H( (飽和烴飽和烴) )5.5.硼氫化反應硼氫化反應+3H2O2 / NaOH（醇）BCCHH3OH2O

22、OHB(OH)3CCHH3CCHOrganic Reactions for Drug SynthesisBH3n-BuCH=CH2an-BuCH2CH2BH2n-BuCH=CH2bn-BuCH=CH2c(n-BuCH2CH2)2BH(n-BuCH2CH2)3B反應速度反應速度:abc:abc硼氫化反應硼氫化反應位阻對反應的影響：位阻對反應的影響：Organic Reactions for Drug Synthesis2+XCHCH2BH3XCHCH2CH2BCH3XB X=-OCH X=-OCH3 3 91% 9% 91% 9% 當當X X為供電子基時，更有利于為供電子基時，更有利于1-1-硼

23、化物生成硼化物生成硼氫化反應硼氫化反應底物對反應的影響：底物對反應的影響：Organic Reactions for Drug Synthesisi-PrMei-Pri-Pr+CHCCHHBH3CH2CH3BCHCH2CH3BMeMe2CHCH2BH 57% 43%57% 43% 95% 5% 95% 5%硼氫化反應硼氫化反應底物對反應的影響：底物對反應的影響：BH3Organic Reactions for Drug Synthesis3n-C8H17H2O2 / NaOH(95%)3n-C8H17CH2CH2CHCH2BH3H2OOH250C22B3H6 / Et2OCrO3 / H3O

24、/ EtOH(78%)OCH3BH250CCH3CH3硼氫化反應硼氫化反應利用底物對反應的影響制備醇利用底物對反應的影響制備醇Organic Reactions for Drug SynthesisH2/Ni300Kg/cm2 140H2/Ni100Kg/cm2 200COOHNH2COOHNH2H2,Rh/C5Kg/cm2CH3H3COHCH3H3COPd-C/H2二，芳烴的還原反應二，芳烴的還原反應1. 催化氫化催化氫化 (高壓高溫條件下）高壓高溫條件下）芳稠環(huán)（如萘，蒽，菲芳稠環(huán)（如萘，蒽，菲)的氫化活性大于苯環(huán)，吸電子取代的苯環(huán)的氫化活性大于苯環(huán)，吸電子取代的苯環(huán)氫化活性大于苯：氫化活

25、性大于苯：ArOH ArNH2 ArH ArCOOH ArCH3Organic Reactions for Drug Synthesis2.Birch2.Birch反應（伯奇還原）反應（伯奇還原） 芳香化合物用堿金屬（鈉、鉀或鋰）在液氨與醇（乙醇、異芳香化合物用堿金屬（鈉、鉀或鋰）在液氨與醇（乙醇、異丙醇或仲丁醇）的混合液中還原，苯環(huán)可被還原成非共軛的丙醇或仲丁醇）的混合液中還原，苯環(huán)可被還原成非共軛的1 1，4-4-環(huán)己二烯化合物。環(huán)己二烯化合物。BirchLi K Na（液NH3）芳烴的還原反應芳烴的還原反應Organic Reactions for Drug SynthesisBirch

26、反應（伯奇還原）反應（伯奇還原）Organic Reactions for Drug Synthesis芳香環(huán)上供電子基取代(-OCH3, -N(CH3)2), -R等主要生成1-取代基-1,4-環(huán)己二烯H+Et2OOOCH3OCH3Li, NH3, EtOHOCH320%80%Birch反應（伯奇還原）反應（伯奇還原）Organic Reactions for Drug Synthesis當當苯環(huán)上苯環(huán)上有有吸電子基取代吸電子基取代(-(-COONaCOONa等等) )，主要生，主要生成成1-1-取代基取代基- -2 2, ,5 5- -環(huán)己二烯環(huán)己二烯COONaLi, NH3, EtOHH

27、COONaHHBirch反應（伯奇還原）反應（伯奇還原）Organic Reactions for Drug Synthesis第三節(jié)第三節(jié) 醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應COCH2Zn-Hg/ZnHCl1. Clemmensen還原（酸性條件下反應還原（酸性條件下反應)HgCl2+HCl+ZnZn-HgZn-Hg 活性活性Zn醛酮還原：最適合芳香醛酮還原：最適合芳香-脂肪混酮的還原；脂肪混酮的還原；芳環(huán)上連有羥基、甲氧基對反應有利芳環(huán)上連有羥基、甲氧基對反應有利一一 , 還原成烴的反應還原成烴的反應Organic Reactions for Drug SynthesisClemmensen

28、還原反應機理還原反應機理酮酸酯的還原酮酸酯的還原Organic Reactions for Drug SynthesisH3CHCOHCOOEtHClHg-ZnHClHg-ZnCH3COCOOEtCH3COCH2COOEtCH3CH2CH2COOEtCOCH2CH2COOHCH2CH2CH2COOHHClHg-Zn羧 基不被 還原-酮酸酯只能被還原為酮酸酯只能被還原為-HO;-HO;-酮酸酯能很好的被還原為亞甲基。酮酸酯能很好的被還原為亞甲基。酮酸酯的還原酮酸酯的還原Organic Reactions for Drug SynthesisCHH3CH2CH2CH2CH3COCHCHClHg-Z

29、nPhCCCOCH3PhHCCHCH2CH3HClHg-ZnHClHg-ZnCO2C2H5CO2C2H5,-,-不飽和醛酮同時被還原，孤不飽和醛酮同時被還原，孤立雙鍵不受影響。立雙鍵不受影響。,-,-不飽和醛、酮、酯的還原不飽和醛、酮、酯的還原Organic Reactions for Drug Synthesis2 .Wolff-Kishner黃鳴龍還原（堿性條件下還原）黃鳴龍還原（堿性條件下還原） RCROH2NNH2RCH2R+B+ N2RCRNNH2TEG or DEG(三甘醇、二甘醇）120（蒸出H2O)RCH2R200 KOH6590%醛、酮的還原成烴醛、酮的還原成烴Organic

30、 Reactions for Drug SynthesisNHONHNH2NH2/KOH85%OCCH24COOHCH24COOHH2CCH24COOH(K)CH24COOH(K)NH2NH2/KOHCHOH2NNH2CH2a,ba,b-不飽和醛還原時可能發(fā)生雙鍵位移不飽和醛還原時可能發(fā)生雙鍵位移Wolff-Kishner黃鳴龍還原黃鳴龍還原Organic Reactions for Drug SynthesisWolff-Kishner黃鳴龍還原黃鳴龍還原反應機理反應機理Organic Reactions for Drug SynthesisOAcOOHAcOH2NNH2/KOHOBrHHB

31、rH2NNH2/KOHCOO的 位有 離去基 團-X,-OH,消除反應 后得 不飽和 化合 物Wolff-Kishner黃鳴龍還原黃鳴龍還原Organic Reactions for Drug Synthesis對高溫或強堿敏感的基團，不能采用上述方法。對高溫或強堿敏感的基團，不能采用上述方法。先轉(zhuǎn)變成腙，再加入叔丁醇鉀的二甲基亞砜溶液，先轉(zhuǎn)變成腙，再加入叔丁醇鉀的二甲基亞砜溶液，于溫和條件下放氮。于溫和條件下放氮。(95%)PhPhDMSOPhPh +CPh2t-BuOKCOH2NNH2NNH2CH2N2Wolff-Kishner黃鳴龍還原黃鳴龍還原Organic Reactions for

32、 Drug SynthesisRCRO+AlH4RCROH-AlH3RCROAlH3HRCROHHH2O1. 金屬氫化合物還原劑金屬氫化合物還原劑 LiAlH4 、KBH4 (1) LiAlH4為還原劑為還原劑醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應二二 , 還原成醇的反應還原成醇的反應Organic Reactions for Drug SynthesisCCCX特點：還原能力強,除外，都被還原，選擇性弱，穩(wěn)定性差，遇水、醇，-SH化合物分解,所以用無水醚為試劑CHOCH2OHLiAlH4Et2OCCHCHCOH OHLiAlH4Et2OOOLiAlH4為還原劑為還原劑Organic Reactio

33、ns for Drug Synthesis（ 2）KBH4 NaBH4 LiBH4機 理 :COHBHHHCH OB機 理 與 用 LiAlH4相 同特 點 ：RCROH 活 性 較 LiAlH4差 ,一 般 只 能 還 原但 選 擇 性 好 使 用 條 件 : 在 H2O、 ROH中 使 用 ， 與 LiAlH4正 相 反金屬氫化合物還原劑金屬氫化合物還原劑 Organic Reactions for Drug SynthesisCHONO2CH2OHNO2NaBH4CH3OHOCOOEtOHCOOEtNaBH4H2O酯 羰 基 不 被 還 原 （ LiAlH4能 還 原 酯 羰 基 ）OO

34、OHO1/4當量NaBH4EtOH飽和醛酮的活性大于,-不飽和醛酮NaBH4, KBH4, LiBH4Organic Reactions for Drug Synthesis2 .2 .異丙醇鋁為還原劑（異丙醇鋁為還原劑（Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley）米爾魏因米爾魏因- -龐多夫龐多夫- -韋萊韋萊 特點：可逆反應，增加異丙醇鋁的用量，收率提高醛用（EtO）3Al; 酮用（i-PrO）3Al反應有選擇性，還原-CHO orCORCHO+CH3CH2OHRCH2OH+CH3CHO(i-PrO)3Aloppenauer醛、酮的還原

35、反應醛、酮的還原反應Organic Reactions for Drug SynthesisCRROAlO(OPri)2C(Me)2H+ORRCHC(Me)2i)2(OPrOAlORRCHC(Me)2i)2(OPrOAl(Me)2CO+i)2(OPrAlCHRRi PrOHCHORRAl(OPri)3+OH異丙醇鋁為還原劑異丙醇鋁為還原劑Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反應機理：反應機理：Organic Reactions for Drug Synthesis影響反應的因素：影響反應的因素：1 1) ) 本反應為可逆反應：增大還原

36、劑量及蒸去丙酮，本反應為可逆反應：增大還原劑量及蒸去丙酮，有利反應有利反應。2 2) ) 加入一定量加入一定量AlClAlCl3 3，提高反應速度和收率提高反應速度和收率。3 3) ) 1,3-1,3-二酮，二酮，- -酮酯酮酯( (易烯醇化易烯醇化) )等羰基化合物，等羰基化合物，含酸性羥基，羧基等酸性基團的羰基化合物其羥基、含酸性羥基，羧基等酸性基團的羰基化合物其羥基、羧基易與異丙醇鋁成鋁鹽，抑制反應。羧基易與異丙醇鋁成鋁鹽，抑制反應。4 4) ) 異丙醇鋁具堿性，可催化某些活性亞甲基或異丙醇鋁具堿性，可催化某些活性亞甲基或- -活性氫的羰基化合物發(fā)生分子間的縮合副反應活性氫的羰基化合物發(fā)

37、生分子間的縮合副反應。Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反應反應Organic Reactions for Drug SynthesisO2NCCHOCH2OHNHAcO2NCHCOHCH2OHNHAc（i-PrO）3Ali-PrOH氯霉素PhCHCHCHOPhCHCHCH2OHAl(OEt)3EtOH還原有選擇性Meerwein-Ponndorf-VerleyMeerwein-Ponndorf-Verley反應反應不還原烯烴，炔烴，硝基，氰基，鹵素等基團不還原烯烴，炔烴，硝基，氰基，鹵素等基團Organic Reactions f

38、or Drug Synthesis(92%)(92%) ( (天麻素中間體天麻素中間體) )3. 3. 催化氫化還原催化氫化還原Raney - Ni / EtOH4.9105Pa, r, tOCH2OAcAcOOAcCHOOOAcCH2OHOAcOOAcCH2OOAcOAc醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應脂肪醛比較難氫化，芳香醛在溫和條件下被脂肪醛比較難氫化，芳香醛在溫和條件下被Raney Raney 鎳能氫化成醇鎳能氫化成醇Organic Reactions for Drug SynthesisOHRHRHROHHHOHLiAlH4+cistransR CH3 CH(CH3)2 C(CH3)

39、3trans:cis 3:1 2:1 1:14.4.脂環(huán)酮的立體選擇性還原脂環(huán)酮的立體選擇性還原醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應Organic Reactions for Drug SynthesisOHR豎向進攻橫向進攻R R小，試劑體積小，小，試劑體積小，易豎向進攻；易豎向進攻；R R大，試劑體積大，大，試劑體積大，易橫向進攻。易橫向進攻。脂環(huán)酮的立體選擇性還原脂環(huán)酮的立體選擇性還原Organic Reactions for Drug Synthesis三三. .羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應羰基化合物的還原偶聯(lián)是合成頻哪醇的經(jīng)典方法。羰基化合物的還原偶聯(lián)是合

40、成頻哪醇的經(jīng)典方法。還原劑常用鎂汞齊或鋁汞齊。還原劑常用鎂汞齊或鋁汞齊。 醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應Organic Reactions for Drug Synthesis(CH3)3SiCl/MgC6H5CHCHC6H5OSi(CH3)3OSi(CH3)3H2OC6H5CHCHC6H5OHOH2 C6H5CHOTiCl4-Zn/THFC6H5CHCHC6H5OHOH2 C6H5CHO羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應羰基化合物的雙分子還原偶聯(lián)反應Organic Reactions for Drug Synthesis四四. .還原胺化反應還原胺化反應RNH2COHNHRRRRRR-CH-N

41、HRR-H2OC=NRCH2ROR醛、酮的還原反應醛、酮的還原反應1. 反應機理反應機理Organic Reactions for Drug SynthesisCORR+HCOOHH2OCH NHRRRRNH2+ CO2CORR+HCOOHH2OCH NRR+ CO2NHRRRR2. Leuckart-Wallach（樓加脫反應（樓加脫反應)還原胺化反應還原胺化反應醛、酮在過量甲酸或其衍生物存在下的還原胺化反應醛、酮在過量甲酸或其衍生物存在下的還原胺化反應H3COOCH3HCOONH4180-185HClH3CONH2CH3 HCON(CH3)2/HCOOHNCH3CH3Organic Rea

42、ctions for Drug Synthesis2. Leuckart-Wallach（樓加脫反應（樓加脫反應)還原胺化反應還原胺化反應醛、酮在過量甲酸或其衍生物存在下的還原胺化反應醛、酮在過量甲酸或其衍生物存在下的還原胺化反應Organic Reactions for Drug Synthesis3. Eschweiler-Clarke(3. Eschweiler-Clarke(埃謝偉勒埃謝偉勒- -克拉克克拉克) )反應反應RNH2 + 2HCHO + 2HCO2HRN(CH3)2 + H2O + CO2還原胺化反應還原胺化反應醛、酮在過量甲酸存在下，甲醛與伯胺或仲胺的還原胺化反應醛、酮

43、在過量甲酸存在下，甲醛與伯胺或仲胺的還原胺化反應Organic Reactions for Drug Synthesis3. Eschweiler-Clarke(3. Eschweiler-Clarke(埃謝偉勒埃謝偉勒- -克拉克克拉克) )反應反應還原胺化反應還原胺化反應醛、酮在過量甲酸存在下，甲醛與伯胺或仲胺的還原胺化反應醛、酮在過量甲酸存在下，甲醛與伯胺或仲胺的還原胺化反應Organic Reactions for Drug Synthesis第四節(jié)第四節(jié) 羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 1. Rosenmund1. Rosenmund羅森蒙德反應：催化氫化選羅森蒙德反應：催

44、化氫化選擇性還原酰氯得到醛的反應。擇性還原酰氯得到醛的反應。鈀催化劑用硫喹啉毒化后，將酰氯進行鈀催化劑用硫喹啉毒化后，將酰氯進行催化氫化還原，生成相應的醛催化氫化還原，生成相應的醛R C ClOR C HOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯一，酰氯的還原一，酰氯的還原Organic Reactions for Drug Synthesis反應物分子中存在硝基、鹵素、酯基等基團時，反應物分子中存在硝基、鹵素、酯基等基團時，不受影響。不受影響。NO2COClNO2CHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯PhHCCH COClPhHCCH CHOH2/Pd-BaSO4喹啉-硫/二甲苯Rose

45、nmundRosenmund羅森蒙德反應羅森蒙德反應Organic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 金屬復氫化合物為還原劑金屬復氫化合物為還原劑 C C KBH4 NaBH4 (COOH ，COOEt，不受影響 )多用在長鏈脂肪族物質(zhì)的還原 LiAlHOC(CH LiAlHOC(CH3 3) )3 3 3 3/Glyme(/Glyme(乙二醇二甲醚乙二醇二甲醚) )多用在多用在芳香族酰氯的還原，芳香族酰氯的還原，硝基、雙鍵、氰基、酯基等不硝基、雙鍵、氰基、酯基等不受影響受影響Organic Reactions for Drug Synthesis二，酯及酰胺

46、的還原二，酯及酰胺的還原1 1 酯還原成醇酯還原成醇1 1）金屬復氫化合物為還原劑）金屬復氫化合物為還原劑 (a)LiAlH(a)LiAlH4 4酯:LiAiH4=1:0.5 得伯醇酯:LiAiH4=1:0.25 得醛RC ORORCHOROAlH3RCHORCHHOAlH3+-AlH3(OR)H2ORCH2OHLiAlH4LiAlH4羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 Organic Reactions for Drug Synthesis(鋁烷) 還原能力比LiAiH4弱(b) 3LiAlH4+AlCl33LiCl+4AlH3LiAlH4/AlCl3=3:1 還原,-不飽和酯為不飽和

47、醇,Ph-CH=CH-COOEtPh-CH=CH-CH2OHLiAlH4/AlCl3=3:1Et2O單用LiAlH4得飽和醇。酯還原成醇酯還原成醇Organic Reactions for Drug SynthesisCOOEtNO2CH2OHNO2NaBH4/AlCl3(CH2CH2OCH3)2O酯還原成醇酯還原成醇（C) (KBH4 or NaBH4)/AlCl3 (1:1)比比NaBH4還原能力強還原能力強NaBHNaBH4 4?；桨孵；桨??；桨放饸浠c?；桨放饸浠c還原酯的有效試劑，選擇性好。還原酯的有效試劑，選擇性好。NaBH4/RCONHC6H5CH2OHNCCOOEtN

48、C甲基吡啶Organic Reactions for Drug Synthesis酯還原成醇酯還原成醇1 1 酯還原成醇酯還原成醇2 2）金屬鈉為還原劑）金屬鈉為還原劑Organic Reactions for Drug Synthesis2.2.酯和酰胺還原成醛酯和酰胺還原成醛氫化二異丁基鋁氫化二異丁基鋁 （DIBAH)將酯還原成醛將酯還原成醛氫化二乙氧基鋁鋰，氫化三乙氧基鋁鋰將酰胺氫化二乙氧基鋁鋰，氫化三乙氧基鋁鋰將酰胺 還原成醛還原成醛羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 Organic Reactions for Drug Synthesis3 .酯的雙分子還原偶聯(lián)反應酯的雙分子還

49、原偶聯(lián)反應-羥基酮，羥基酮， acyloin condensation偶姻縮合偶姻縮合(1) Na / 二甲苯 (2) HOAcCOOEtCOOEtCHO(CH2)321400C(CH2)32COH在非質(zhì)子溶劑中進行，形成的負離子自由基二聚，在非質(zhì)子溶劑中進行，形成的負離子自由基二聚，在質(zhì)子溶劑中形成單體醇在質(zhì)子溶劑中形成單體醇羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 Organic Reactions for Drug Synthesis3 .酯的雙分子還原偶聯(lián)反應酯的雙分子還原偶聯(lián)反應-羥基酮，羥基酮， acyloin condensation偶姻縮合偶姻縮合羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍

50、生物的還原 Organic Reactions for Drug Synthesis4 . 酰胺還原成胺酰胺還原成胺 （1）LiAlH4為還原劑，為還原劑，金屬復氫化物是化學還金屬復氫化物是化學還原酰胺為胺的主要試劑，其中以氫化鋁鋰最為原酰胺為胺的主要試劑，其中以氫化鋁鋰最為常用。常用。 CON(CH3)2CH2NCH3CH3LiAlH4NONOLiAlH4Et2OOrganic Reactions for Drug Synthesis4 . 酰胺還原成胺酰胺還原成胺 （1）LiAlH4為還原劑為還原劑Organic Reactions for Drug SynthesisPhLiAH4 /

51、THFPh(80%)CH3NCH2NHCHCOCH2CH3NCH2CHCH2NHCH2CH3CH3PhPhLiAH4 / Et2O / HCl4hPhPhHOCH2CCOCH3CH3NHOCH2CCH2CH3CH3NHCl 氯苯達諾氯苯達諾地恩丙胺中間體地恩丙胺中間體抗腫瘤藥三尖杉酯堿中間體抗腫瘤藥三尖杉酯堿中間體Organic Reactions for Drug Synthesis硼氫化鈉只有在與乙酸形成酰氧硼氫化鈉后才硼氫化鈉只有在與乙酸形成酰氧硼氫化鈉后才可以有效地還原酰胺為胺，如苯甲酰胺的合成?？梢杂行У剡€原酰胺為胺，如苯甲酰胺的合成。 （2 2）硼氫化鈉為還原劑）硼氫化鈉為還原劑酰

52、胺還原成胺酰胺還原成胺 76%Organic Reactions for Drug SynthesisB2H6/THFCON(CH3)2O2NH2C N(CH3)2O2N（3 3）乙硼烷為還原劑）乙硼烷為還原劑乙硼烷是還原酰胺的良好試劑。底物活性：乙硼烷是還原酰胺的良好試劑。底物活性：N N, ,N N- -二取代酰二取代酰胺胺 N N- -單取代酰胺單取代酰胺 未取代酰胺；脂肪族酰胺未取代酰胺；脂肪族酰胺 芳香族酰胺。芳香族酰胺。分子中的硝基、酯基和鹵素等基團不受影響，雙鍵被還原。分子中的硝基、酯基和鹵素等基團不受影響，雙鍵被還原。 酰胺還原成胺酰胺還原成胺 97%Organic React

53、ions for Drug Synthesis1. 1. 還原成胺還原成胺 1)1)催化氫化催化氫化 H H2 2/Pt Ni Pd/Pt Ni Pd三，三， 腈的還原腈的還原羧酸及其衍生物的還原羧酸及其衍生物的還原 Organic Reactions for Drug Synthesis2) LiAlH2) LiAlH4 4為還原劑為還原劑 RCN:LiAlHRCN:LiAlH4 4=1:0.5=1:0.5NO2CNNO2CH2NH2BH3THFR CNLiAlH4H2ORCH2NH2NHCH2CNNHCH2CH2NH2 LiAlH4/Et2O H2O3) BH3) BH3 3為還原劑為還原

54、劑腈的還原腈的還原Organic Reactions for Drug Synthesis四四, , 羧酸及酸酐的還原羧酸及酸酐的還原CCH3H3CCH3COOHLiAlH4CCH3H3CCH3CH2OHOOOLiAlH4CH2OHCH2OHCOOHO2NNaBH4/AlCl3CH2OHO2NBH3/THFCH3(CH2)4CH2OHCH3(CH2)4COOHOrganic Reactions for Drug SynthesisB2H6 / THF(92%)COOHIICH2OH(94%)20-250C,2hB2H6 / THF2O2NCOOHCH2O2NCH2CH2OH B B2 2H H

55、6 6可還原可還原COOH-CHCOOH-CH2 2OHOH，對其他官能團無影響，對其他官能團無影響羧酸及酸酐的還原羧酸及酸酐的還原Organic Reactions for Drug Synthesis硝基化合物的還原是獲得胺的重要方法；硝基化合物的還原是獲得胺的重要方法；硝基化合物還原成胺經(jīng)過亞硝基、羥胺硝基化合物還原成胺經(jīng)過亞硝基、羥胺或偶氮化合物等中間過程，故還原硝基或偶氮化合物等中間過程，故還原硝基的方法也適合還原上述化合物；的方法也適合還原上述化合物；常用方法有常用方法有催化加氫法催化加氫法、活潑金屬法活潑金屬法、含硫化合物法含硫化合物法和和金屬復氫化合物法金屬復氫化合物法等。等。

56、第五節(jié)第五節(jié) 含氮化合物的還原含氮化合物的還原 一一, , 硝基的還原硝基的還原Organic Reactions for Drug Synthesis1.1.活潑金屬為還原劑活潑金屬為還原劑 1) 1) 鐵為還原劑鐵為還原劑特點:只還原-NO2選擇性高,還原能力強硝基的還原硝基的還原Organic Reactions for Drug Synthesis鐵為還原硝基的機理鐵為還原硝基的機理硝基的還原硝基的還原Organic Reactions for Drug Synthesis2) Zn2) Zn、SnSn為還原劑為還原劑 OHNO2BrBrOHNH2BrBrH3CCH3CCNO2COOH

57、H3CCH3CCNH2COOHH2NCNHNO2NHH2NCNHNH2NHSnHClZn/HOAcZn/HOAc硝基的還原硝基的還原Organic Reactions for Drug Synthesis2. 2. 含硫化合物還原劑含硫化合物還原劑 1) 1) 硫化物硫化物 NaNa2 2S S、NaNa2 2S S2 2、(NH(NH4 4) )2 2S S、 NaHSNaHS硝基的還原硝基的還原位阻小位阻小先被還原先被還原-OH,RO-鄰位鄰位硝基先被還原硝基先被還原Organic Reactions for Drug Synthesis硝基的還原硝基的還原(2)(2)含氧的硫化物含氧的硫

58、化物連二亞硫酸鈉連二亞硫酸鈉(Na(Na2 2S S2 2O O4 4) ) ，工業(yè)上叫保險粉，在酸性條，工業(yè)上叫保險粉，在酸性條件下不穩(wěn)定，需要在堿性條件下還原件下不穩(wěn)定，需要在堿性條件下還原Organic Reactions for Drug Synthesis96%非那西丁非那西丁3. 3. 催化氫化還原催化氫化還原 : : 鎳，鈀，鉑等鎳，鈀，鉑等硝基的還原硝基的還原Bamberger rearrangementOrganic Reactions for Drug Synthesis4. 4. 金屬氫化物還原金屬氫化物還原 LiAlHLiAlH4 4,NaBH,NaBH2 2S S3

59、3能有效還原硝基，但是能有效還原硝基，但是NaBHNaBH4 4 不能還原硝基不能還原硝基硝基的還原硝基的還原Organic Reactions for Drug Synthesis4. 4. 金屬氫化物還原金屬氫化物還原 LiAlHLiAlH4 4,NaBH,NaBH2 2S S3 3能有效還原硝基，但是能有效還原硝基，但是NaBHNaBH4 4 不能還原硝基不能還原硝基硝基的還原硝基的還原Organic Reactions for Drug Synthesis肟可被氫化鋁鋰、硼氫化鈉肟可被氫化鋁鋰、硼氫化鈉( (高溫下高溫下) )、硼烷、硼烷、金屬鐵、鈉及催化加氫法還原肟為胺。金屬鐵、鈉及

60、催化加氫法還原肟為胺。含氮化合物的還原含氮化合物的還原 二二, , 肟、亞胺化合物的還原肟、亞胺化合物的還原Organic Reactions for Drug Synthesis含氮化合物的還原含氮化合物的還原 三三, 偶氮、疊氮化合物的還原偶氮、疊氮化合物的還原偶氮、疊氮化合物通過氮氮鍵的斷裂形成胺偶氮、疊氮化合物通過氮氮鍵的斷裂形成胺ACE 抑制劑，降壓藥抑制劑，降壓藥BenazeprilOrganic Reactions for Drug Synthesis第六節(jié)第六節(jié) 氫解反應氫解反應一一 , 脫鹵氫解脫鹵氫解（1）催化氫化）催化氫化 氫解反應涉及氫解反應涉及C-X的斷裂，的斷裂，X

61、通常代表雜原子通常代表雜原子Organic Reactions for Drug Synthesis電子云密度小的電子云密度小的鹵素易被裂解鹵素易被裂解脫鹵氫解脫鹵氫解Organic Reactions for Drug Synthesis(b)(b)金屬復氫化合物金屬復氫化合物(LiAlH(LiAlH4 4) )脫鹵氫解脫鹵氫解Organic Reactions for Drug SynthesisR=H, CH3 X=O, N, S芐基與芐基與N或或O相連時，反應順序為相連時，反應順序為：CH2NRRCH2NHRCH2OCH2N氫解反應氫解反應二二 , 脫芐基氫解脫芐基氫解Organic

62、Reactions for Drug Synthesis脫芐基氫解脫芐基氫解Organic Reactions for Drug SynthesisCH2OCPh3AcOAcOOAcOAcCH2OCPh3CH2OHAcOAcOOAcOAcCH2OHH2/PtAcOH芐基常作為醇羥基、羧酸、氨芐基常作為醇羥基、羧酸、氨( (胺胺) )基和硫醇的保護基，因基和硫醇的保護基，因此脫芐氫解反應在有機合成及藥物合成中有著廣泛的應用。此脫芐氫解反應在有機合成及藥物合成中有著廣泛的應用。脫芐基氫解脫芐基氫解Organic Reactions for Drug Synthesis氫解反應氫解反應三三 , 開環(huán)

63、氫解開環(huán)氫解環(huán)氧化合物被還原劑作用形成醇環(huán)氧化合物被還原劑作用形成醇Organic Reactions for Drug Synthesis氫解反應氫解反應四四 , 脫硫氫解脫硫氫解硫醇，硫醚，二流化合物等在還原劑的作用下可使硫醇，硫醚，二流化合物等在還原劑的作用下可使C-S鍵斷裂，鍵斷裂，發(fā)生脫硫氫解發(fā)生脫硫氫解嘧啶衍生物的合成中常用脫硫氫解法脫去嘧啶衍生物的合成中常用脫硫氫解法脫去2-位的甲硫醚位的甲硫醚Organic Reactions for Drug Synthesis脫硫氫解脫硫氫解硫縮酮保護羰基，用氫解法脫硫是合成中常用的方法硫縮酮保護羰基，用氫解法脫硫是合成中常用的方法還原二流化合物制備硫醇還原二流化合物制備硫醇