藥理學(xué)公開(kāi)課教案：第十章 腎上腺素受體激動(dòng)藥

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1、 第十章　　腎上腺素受體激動(dòng)藥 　　第一節(jié)　　化學(xué)、構(gòu)效關(guān)系及分類(lèi) 　　　　　　　　　一、化學(xué) 二．構(gòu)效關(guān)系 兒茶酚胺類(lèi) 外周作用強(qiáng)，易被MAO破壞，作用短 非兒茶酚胺類(lèi)外周作用弱，中樞作用強(qiáng)，不易被MAO破壞，作用時(shí)間長(zhǎng)。 　　　三、分類(lèi) 　　第二節(jié)　α受體激動(dòng)藥 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　一、α1、α2受體激動(dòng)藥 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　去甲腎上腺素 來(lái)源及化學(xué)　　　　本品是腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放的主要遞質(zhì)，藥用為人工合成品，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇光或中性、堿性溶液中迅速氧化呈粉紅色及至棕色而失效。

2、 體內(nèi)過(guò)程　　　　　1、呼吸　　　　口服無(wú)效　　　收縮血管不易被吸收 　 禁作iv/im　　　　　　　　易被堿性腸液破壞 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　可被肝代謝 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　局部血管強(qiáng)烈收縮，易發(fā)生組織壞死 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　?。ㄒ话悴捎渺o滴給藥） 　　　　　　　　　2、分布　　　　不易透過(guò)血腦屏障，主要分布在心臟等臟器。 　　　　　　　　　3、攝取　　　　大部分被再攝取　攝取1（神經(jīng)末稍攝?。┍粩z取的NA大部分囊泡貯存 　　　　　　　　　　　　　　　　

3、　故作用短暫　　　攝取2(非神經(jīng)末稍攝取)被攝取的NA大部分被滅活 　　　　　　　　　4、代謝　　　　外源性NA主要在肝臟代謝。NA在COMT催化下成為活性很低的間甲NA　MAO 3甲氧－4羥扁桃酸（VMA） 　　　　　　　　　　　 　　　　　　　　　　　　　　　　 結(jié)合酶 結(jié)合的間甲去甲腎上腺素 藥理作用　　　　　本品主要作用于α（強(qiáng)），對(duì)心臟β1作用弱，對(duì)β2幾乎沒(méi)作用。 1、 血管 　　　 激動(dòng)α受體　　使除冠狀血管以外的全部血管（以小A，小V為主）收縮。 　　　

4、 導(dǎo)致血管收縮 其強(qiáng)度，皮膚粘膜＞腎＞腦、肝、腸系膜＞骨骼肌 　　　　　　　 　冠狀血管　　心臟興奮　　代謝↑　　代謝產(chǎn)物（腺苷）刺激　 血管擴(kuò)張 NA　　　血壓↑　　　冠脈灌注壓↑　　　冠脈流量↑ 　　　　興奮血管壁突觸前膜α2　　　抑制NA的釋放 2、 心臟 　　 （—） 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　心率↑ 　　　　　　　　　 　　激動(dòng)β1受體　　　傳導(dǎo)↑　　　反射性興奮迷走N 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　收縮↑ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　

5、BP↑ 3、 血壓 小劑量　心臟興奮　　心輸出量↑　　收縮壓↑　　　　脈壓差↑　　　　　此時(shí)血管收縮作用不十分強(qiáng)　舒張壓略升 較大劑量　外周血管強(qiáng)烈收縮　　收縮壓↑　　 舒張壓↑　　　脈壓差↓ 4、 其他 一般作用不顯著，但在大劑量時(shí)可出現(xiàn)血糖升高，增加孕婦子宮收縮頻率。 臨床應(yīng)用　　　　　1、休克（禁用于出血性休克） 　　　　　　　　　　　目前已不占主要地位，僅限于早期神經(jīng)質(zhì)性休克，藥物中毒致低血壓。 　　　　　　　　　　　　　　 　　　使血管收縮 　　　　　　　　　短期小量使用　　心輸出量↑　　　　—短時(shí)間內(nèi)保證重要臟器血液供應(yīng) 　　　　　　　　　　　　　　　　　腦

6、血管冠脈流量↑ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　血管強(qiáng)烈收縮（主張與α阻斷劑合用以對(duì)抗過(guò)分強(qiáng)烈的縮血管作用） 　　　　　　　　　長(zhǎng)期大劑量使用　　導(dǎo)致心輸出量↓ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　微循環(huán)灌注↓ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　加重組織缺氧 　　　　　　　　　因此切忌盲目加大劑量或長(zhǎng)期連續(xù)使用。 　　　　　　　　　2、上消化道出血 本品稀釋后口服，局部收縮粘膜血管而止血。 不良反應(yīng)　　　　　1、局部組織缺血壞死 滴注時(shí)間過(guò)長(zhǎng) 濃度過(guò)高　　　　局部血管收縮　　組織缺血　　 壞死 藥液外漏 防治措施　　1、注意更換注射部位 　　　　　　

7、2、局部熱敷 　　　　　　3、0．25－1%普魯卡因　　封閉　　擴(kuò)血管 　　　　　　4、酚妥拉明　　　　　　　　　　α阻斷 2、急性腎功能衰竭 用藥劑量過(guò)大，時(shí)間過(guò)久　　腎血管痙攣 　　腎臟嚴(yán)重缺血　　 腎功能衰竭 　　　少尿 無(wú)尿 　　　　　　　　　防止措施：　觀察尿量變化＜25ml/小時(shí)，應(yīng)減量或慎用、禁用。 　　　　　　　　　3、突然停藥造成血壓驟降 禁忌癥　　　　　　高血壓，動(dòng)脈粥樣硬化，腦出血，器質(zhì)性心臟病人禁用。 　　　　　　　　　　　　　　　　間羥胺 本品升壓作用弱而久，較少引起腎功能衰竭和心律失常。 作用特點(diǎn)　　　　　1、直接興奮受體　

8、　主要興奮α受體（可肌肉注射給藥，收縮血管作用僅為NA的1/10，但也可使腎血流量減少）。 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　對(duì)β受體作用弱（不易引起心律失常）。 　　　　　　　　　2、間接作用　　　可促使腎上腺素能神經(jīng)末梢釋放NA，因囊泡內(nèi)NA減少，使效應(yīng)降低，短時(shí)連續(xù)應(yīng)用有快速耐受性。（本品可被再攝取） 　　　　　　　　　3、非兒茶酚胺類(lèi)，不易被MAO代謝，作用較持久。 用途　　由于本品以上特點(diǎn)，故為NA良好的代用品。 　　　　用于各種原因引起的休克，尤其適用于心源性或中毒性伴心功能不全的休克治療。 　　　　　　　　　　　　　　　二、α1受體的激動(dòng)藥 　　　　　　　　　　

9、　　　　　　　去氧腎上腺素和甲氧胺 作用特點(diǎn)　　　　　1、無(wú)β受體作用　　　對(duì)心臟無(wú)影響　　心率不變或減慢　 反射性興奮迷走N 　　　　　　　　　2、直接興奮α受體　　外周阻力↑（比NA稍弱而久）　　BP↑ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　瞳孔散（弱、快而短效） 　　　　　　　　　　　 血管收縮　　房水生成↓　眼壓↓　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　腎血流量明顯減少 用途　　　　　　室上性心動(dòng)過(guò)速抗休克，低血壓狀態(tài)，眼底檢查。 　　　　　　　　　　　　　　　　第三節(jié)　α、β受體激動(dòng)藥 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　腎上腺素 來(lái)源　　　　　　腎

10、上腺素是腎上腺髓質(zhì)的主要激素，藥用腎上腺素是從家畜的腎上腺中提取或人工合成的，本品為白色結(jié)晶粉末，理化性質(zhì)與NA相似。 體內(nèi)過(guò)程　　　　1、口服無(wú)效（易被堿性腸液及肝破壞） 　　　　　　　　2、粘膜給藥吸收很少（因血管強(qiáng)烈收縮） 3、皮下注射吸收慢，維持時(shí)間長(zhǎng)（因血管強(qiáng)烈收縮） 4、肌肉注射吸收較快，維持時(shí)間短（10－30分鐘） 5、靜脈注射立即生效，維持僅數(shù)分鐘。 藥理作用　　　　本品對(duì)α1、β1、β2均有強(qiáng)大的興奮作用 1、 興奮心臟 　　　　　　　心肌收縮力↑　　　　　心輸出量↑ 　　　　　　　心率↑　　　　　　　　心肌耗氧量↑↑　 工作效率↓ β1受體興奮　

11、　傳導(dǎo)↑ 提高心肌興奮性　　　　可致心律失常、室顫 擴(kuò)張冠脈血管　　改善心肌供血 2、 舒縮血管 小動(dòng)脈、毛細(xì)血管前括約?。ㄊ荏w密度高）作用強(qiáng)。 靜脈，大動(dòng)脈　　　　　?。ㄊ荏w密度低）作用弱。 α　　皮膚、粘膜、內(nèi)臟血管強(qiáng)烈收縮 　　　腦、肺血管收縮微弱（BP上升，有時(shí)可使其被動(dòng)舒張） β2　　　骨骼肌，冠狀血管擴(kuò)張 3、 升高血壓 　　骨骼肌血管擴(kuò)張＞皮膚粘膜內(nèi)臟收縮　　舒張壓—↓ 治療量　　　　β>α　　　　　　　　α　　　　　　　　　　　　　　　　脈壓差↑ 　　　　　　　　　　　　心臟興奮　 　心輸出量↑　　　收縮壓↑ 大劑量　　　　　　　　　　　　　

12、　　　　　　　　　　　　　　　脈壓差↓ 　　骨骼肌血管擴(kuò)張＜皮膚粘膜內(nèi)臟血管收縮　　舒張壓↑ α　>β α　　 腎上腺素作用的翻轉(zhuǎn)　　　預(yù)先使用α受體阻斷藥取消了Adr的毛細(xì)血管作用后，再用原來(lái)引起升壓劑量的Adr，使興奮β2受體舒血管作用充分顯露出來(lái)　，則使升壓作用轉(zhuǎn)變這降壓作用。 4、 舒張支氣管 β2受體興奮 　　支氣管平滑肌松弛 　　　　　　　　 　抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏活性物質(zhì)(如組胺) α1受體興奮　　支氣管粘膜血管收縮，減輕水腫、充血（異丙腎上腺素?zé)o此作用） 5、 促進(jìn)代謝 興奮　　α　　　　　　促進(jìn)肝、肌糖原分解，使血糖上升 　　

13、　　β　　　　　　促進(jìn)脂肪分解，使游離脂肪酸上升 組織耗氧量上升，代謝上升 　　　　　　　　　本品能促進(jìn)糖元、脂肪 分解，使耗氧量增加。 臨床應(yīng)用　　　　1、心臟驟停 　　　　　　　　　　用于治療因麻醉過(guò)深，手術(shù)意外，溺水，以及藥物中毒或房室傳導(dǎo)阻滯引起的心臟驟停。 　　　　　　　　　　心內(nèi)注射Adr能加快房室傳導(dǎo)，提高心室自律性，從而激發(fā)心室跳動(dòng)（同時(shí)配合人工呼吸，心臟按摩） 新三聯(lián)　　　　　 腎上腺素1mg ：有上述作用。 優(yōu)于1.心肌氧量下降　　　 阿托品1mg：抑制迷走神經(jīng)對(duì)心臟的抑制 　　2.除顫　　　　　　 利多卡因100mg：抗心律失常 　

14、　3.恢復(fù)竇性心律 4. 心肌損害小 　　　　　　去甲腎上腺素1mg：可克服異丙腎上腺素使舒張壓下降的缺點(diǎn) 老三聯(lián) 異丙腎上腺素1mg：較少致心律失常，但可舒張壓下降 　　　　　　　　腎上腺素1mg 2、抗過(guò)敏反應(yīng) 　　　　　　　　　　用于治療藥物及異性蛋白引起的過(guò)敏性休克。 　　　　　　　　　　　　　　興奮心臟 Adr　　升高血壓 　　　　擴(kuò)張支氣管 　　　　抑制過(guò)敏介質(zhì)釋放 　　　　　　　 心跳微弱 　　　　　　　 全身小動(dòng)脈擴(kuò)張血壓下降 過(guò)敏性休克 支氣管痙攣，粘

15、膜水腫，呼吸困難。 肥大細(xì)胞釋放組織胺等 一般采用―0.5－1mg危急時(shí)可稀釋后緩慢靜滴。禁用于充血性心力衰竭。 因?yàn)锳dr在興奮心臟的同時(shí)，使心肌耗氧量上升，工作效率下降，易致心律失常，故有器質(zhì)性心臟病患者禁用。 3、 治療支氣管哮喘 本品作用迅速、強(qiáng)大、短暫，由于對(duì)心血管的作用，故限制了它的應(yīng)用，一般僅用于急性發(fā)作哮喘持續(xù)狀態(tài)。 4、 局部止血 牙齦/ 鼻粘膜出血時(shí)，可將浸有0.1%鹽酸腎上腺素的紗布或棉球填塞出血處。 5、 與局部麻藥配用 Adr可使局部血管收縮，減緩局麻藥吸收而延長(zhǎng)局麻作用時(shí)間，減少吸收后產(chǎn)生的毒性。 不良反應(yīng)　　　1、治療量時(shí)，可見(jiàn)心悸、恐懼、頭痛

16、、BP上升、皮膚蒼白、可自行消失。 　　　　　　　2、大量或靜滴過(guò)快，可使血壓劇升，致腦出血，心律失常，故應(yīng)緩慢靜注。老年人慎用。 禁忌癥　　　　1、高血壓 　　　　　　　2、器質(zhì)性心臟病 　　　　　　　3、甲亢 　　　　　　　4、糖尿病 　　　　　　　　　　　　　多巴胺 DA是合成NA的前體，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)某些通路的化學(xué)遞質(zhì)，在外周，腎、腸系膜和冠脈等血管上存在DA受體，藥用DA為L(zhǎng)2合成品，本品不易透過(guò)血腦屏障，故無(wú)中樞作用，性質(zhì)不穩(wěn)定。 體內(nèi)過(guò)程　　　1、口服無(wú)效，易在肝、腸中破壞。 　　　　　　　2、靜脈給藥，作用短暫（因在體內(nèi)可迅速被NAO、COMT破壞） 1、

17、 不易透過(guò)血腦屏障，無(wú)中樞作用。 藥理作用　　　1、心臟 小劑量—興奮　β1興奮　　　 興奮心臟 收縮壓↑　 BP 脈壓差 α 收縮血管　　　外周阻力不變—舒張壓不變 DA受體 舒張血管 　　　 促進(jìn)NA釋放 α 收縮血管 舒張壓 BP 大劑量—興奮 DA受體 擴(kuò)張血管 外周阻力

18、 心收縮力 心輸出量 BP β1興奮 心律影響不明顯 2、血管 　大劑量：α興奮：皮膚粘膜，骨骼肌血管收縮 β2　興奮：腸系膜、腎、冠狀血管擴(kuò)張。收縮壓上升，舒張壓不變。 DA 3、腎臟 小劑量　　DA受體興奮　　腎血管擴(kuò)張　　腎血流量上升 　　　　　直接作用于腎小管　　排鈉利尿　　　　　　　　尿量↑ 大劑量　　α興奮　　 腎血管收縮　　 腎血流量↓ 臨床應(yīng)用　　　1、抗休克 是目前較理想的抗休克藥，與其他藥比較，本品有以下優(yōu)點(diǎn)： 　　　　　　　?、偕龎海汗?yīng)分配合理

19、。NA＞DA＞異丙 　　　　　　　?、谠鰪?qiáng)心肌收縮力，輸出量上升，異丙＞DA＞NA 　　　　　　　?、郾Ｗo(hù)腎臟，增加尿量。DA＞異丙＞NA 　　　　　　　?、茌^少發(fā)生心律失常。 　　　　　　　　　　　骨骼肌皮膚血管收縮，提高微循環(huán)灌注壓 適當(dāng)劑量的DA能使　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　血液分配 合理 　　　　腎、腸系膜血管擴(kuò)張，重要臟器血供上升，減輕損害 對(duì)伴有心收縮力下降及尿量減少而血容量已補(bǔ)足的休克患者療效較好。 2、治療急性腎功能衰竭 3、急性心功能不全 不良反應(yīng)　　　1、一般不良反應(yīng)輕，偶有頭痛、惡心、嘔吐。 　　　　　　　2、劑量過(guò)大或滴

20、注過(guò)快，可出現(xiàn)心動(dòng)過(guò)速，心律失常，腎功能減退，可用酚妥拉明對(duì)抗。 　　　　　　　3、不宜與堿性藥配伍，心動(dòng)過(guò)速，室顫者禁用。 麻黃堿 麻黃堿是從麻黃葉中提取的生物堿，現(xiàn)已人工合成的，常用其鹽酸鹽，易溶于水，性質(zhì)穩(wěn) 定，在胃腸中不易破壞，可口服，注射，屬非兒茶酚胺類(lèi)藥物。（藥用其右旋體或消旋體） 藥理作用 特點(diǎn)：1.性質(zhì)穩(wěn)定，口服有效 2.擬腎上腺素作用弱而久 3.中樞興奮作用較顯著 4.易產(chǎn)生快速耐受性 1. 心血管

21、 （—） 心 率↑ β 興奮心臟 心輸出量↑ α 升高血壓 （緩慢、溫和、持久） 2. 支氣管平滑肌 對(duì)支氣管平滑肌具有較弱的松弛作用、起效快、維持時(shí)間長(zhǎng)。 3. 中樞神經(jīng)系統(tǒng) 本品對(duì)中樞神經(jīng)有興奮作用 較大劑量可興奮大腦皮層，引起精神興奮，不安，失眠。 4. 快速耐受性 本品短期反復(fù)治療，作用逐漸減弱（此現(xiàn)象稱(chēng)為脫敏/快速耐受性） 作用機(jī)制 間接作用

22、（主）促進(jìn)腎上腺素能神經(jīng)末稍釋放NA 麻黃堿 （反復(fù)使用后遞質(zhì)排空而耐受 ） 擬腎上腺素作用 直接作用（次） 興奮α，β受體 體內(nèi)過(guò)程 1.吸收 速度m>h>p.o 2.分布 通過(guò)血腦屏障，進(jìn)入中樞 3.代謝 小部分在體內(nèi)脫氨氧化代謝 速度慢，故作用持久 4.排清 大部分原形從尿中排出 臨床應(yīng)

23、用 1.防治支氣管哮喘 用于預(yù)防發(fā)作和輕癥治療，對(duì)重癥急性發(fā)作療效較差 本品有中樞興奮作用，晚間服用應(yīng)配合小劑量催眠藥。 2.治療充血性鼻塞 用0.5％～1.0％鹽酸麻黃堿滴鼻液可消除粘膜腫脹 用于急性鼻炎，副鼻竇炎，慢性肥大性鼻炎。1日3次。 3.防治各種低血壓狀態(tài) 防治椎管麻醉，硬膜外麻醉引起的低血壓。 4。緩解蕁麻疹，血管神經(jīng)性水腫的皮膚粘膜癥狀。 不良反應(yīng)及禁忌 1.中樞興奮癥狀，興奮、失眠（晚間應(yīng)用宜加用鎮(zhèn)靜

24、催眠藥以防止失眠） 2.反復(fù)使用，易耐受 3.禁用于高血壓，器質(zhì)性心臟病，甲亢（同adr） 第四節(jié) ?受體激動(dòng)藥 一、 ?1，?2受體激動(dòng)藥 異丙腎上腺素 本品為人工合成品，化學(xué)結(jié)構(gòu)上為NA氨基上的一個(gè)氫原子被異丙基所取代 體內(nèi)過(guò)程 1.不宜口服（在胃腸道內(nèi)可被破壞） 2.舌下給藥，吸收迅速（因能擴(kuò)張局部血管） 3.氣霧劑，注射劑均易吸收。 4.在體內(nèi)僅被COMT破壞 不被MAO 破壞 代謝慢，作用持續(xù)時(shí)間>Adr 不被腎上腺素能N再攝取 藥

25、理作用 1.對(duì)心臟的作用 （顯著興奮竇房結(jié)，易致心律失常，較少致室顫） 心率↑ 可恢復(fù)心跳，抗房室傳導(dǎo)阻滯 ?1心臟興奮 能量↑ 心輸出量 收縮壓↑ 收縮↑ 2.對(duì)血管和血壓的影響 直接興奮 冠脈擴(kuò)張 心血流量↑ 抗休克 （大量時(shí)，擴(kuò)血管作用強(qiáng)，灌注壓，，冠脈流量 ） ?2 骨骼

26、肌血管擴(kuò)張 腸系膜，腎血管擴(kuò)張（較弱） 外圍阻力 舒張壓 3.緩解支氣管平滑肌痙攣 平滑肌松弛（該作用>Adr） 治療支氣管哮喘 支氣管 抑制組胺過(guò)敏介質(zhì)釋放 無(wú)粘膜血管收縮作用（α） 減輕充血水腫作用

27、 脂肪分解↑ 本品小量靜滴，收縮壓↑舒張壓略降，脈壓差加大，平均動(dòng)脈壓不變/略降 大量時(shí)，舒張壓明顯↓ 平均動(dòng)脈壓↓ 臨床應(yīng)用 1.治療支氣管哮喘 優(yōu)點(diǎn)：舌下/氣霧給藥，用于控制哮喘急性發(fā)作，療效快，強(qiáng)，短（維持1小時(shí)） 缺點(diǎn)：選擇性低，常用興奮?1，引起心悸，長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用易產(chǎn)生耐受性。 2.對(duì)抗房室傳導(dǎo)阻滯 舌下給藥：治療Ц度房室傳導(dǎo)阻滯 靜脈給藥：治療Щ度完全房室傳導(dǎo)阻滯

28、 3.恢復(fù)心跳 用于溺水，麻醉意外 優(yōu)點(diǎn) 竇房結(jié)作用強(qiáng) 高度房室傳導(dǎo)阻滯 引起的心跳驟停 缺點(diǎn) 舒張壓↓，冠脈流量↓ 竇房結(jié)功能哀竭 （故常配合NA，減輕血管擴(kuò)張） 不良反應(yīng) 1.心悸，頭暈，頭痛，皮膚潮紅等副作用常見(jiàn) 2.劑量過(guò)大，可致心肌耗氧量增加，易引起心律失常，室性心動(dòng)過(guò)速，室顫 3.支氣管哮喘反復(fù)長(zhǎng)期應(yīng)用產(chǎn)生耐藥，療效↓，偶引起猝死

29、 4.禁用于冠心病，高血壓，心肌炎，甲亢等 二、 β1受體激動(dòng)藥 多巴酚丁胺 本品為消旋多巴酚丁胺 右旋體（阻斷α1受體）（強(qiáng)） 均可激動(dòng)β受體（對(duì)β1>β2） 左旋體（激動(dòng)α1受體）（弱） 多巴酚丁胺能選擇性激動(dòng)β1受體，對(duì)α受體僅具微弱的激動(dòng)作用。雖然化學(xué)結(jié)構(gòu)與DA相似，但對(duì)DA受體無(wú)作用，治療量能增加心肌收縮力和心輸出量（對(duì)心率作用弱，增加心肌耗氧量不明顯）。適用于心臟手術(shù)后心肌梗塞伴有心力衰弱的病人，可增加心輸出量，連續(xù)應(yīng)用有快速耐受性。梗塞型肥厚性心肌病禁用。 9