病理學(xué)教學(xué)課件：第一章 細(xì)胞和組織適應(yīng)與損傷

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1、腦供血不足腦供血不足 圖示柱狀上皮化生為鱗狀上皮圖示柱狀上皮化生為鱗狀上皮 骨化性肌炎（骨化生）骨化性肌炎（骨化生）肝水樣變性肝水樣變性肝細(xì)胞水樣變性肝細(xì)胞水樣變性肝細(xì)胞水腫（電鏡）肝細(xì)胞水腫（電鏡）脂肪肝（鏡下）脂肪肝（鏡下）脂肪肝（脂肪肝（Sudan染色）染色）脾中央動脈玻璃樣變性脾中央動脈玻璃樣變性 皮內(nèi)痣皮內(nèi)痣 圖示細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)變化圖示細(xì)胞壞死的形態(tài)學(xué)變化 腎凝固性壞死腎凝固性壞死(腎貧血性梗死腎貧血性梗死)腎凝固性壞死腎凝固性壞死(腎貧血性梗死腎貧血性梗死)腦液化性壞死腦液化性壞死腦液化性壞死腦液化性壞死細(xì)胞凋亡細(xì)胞凋亡 凋亡（凋亡（apoptosis）一般是指機(jī)體細(xì)胞在）一般是

2、指機(jī)體細(xì)胞在發(fā)育過程中或在某些因素作用下，通過發(fā)育過程中或在某些因素作用下，通過細(xì)胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物的調(diào)控而發(fā)生的一細(xì)胞內(nèi)基因及其產(chǎn)物的調(diào)控而發(fā)生的一種程序性細(xì)胞死亡種程序性細(xì)胞死亡(programmed cell death)。一般表現(xiàn)為單個(gè)細(xì)胞的死亡，且。一般表現(xiàn)為單個(gè)細(xì)胞的死亡，且不伴有炎癥反應(yīng)。不伴有炎癥反應(yīng)。 1細(xì)胞凋亡的意義細(xì)胞凋亡的意義 細(xì)胞凋亡普遍存在于生物界，既發(fā)生于細(xì)胞凋亡普遍存在于生物界，既發(fā)生于生理狀態(tài)下，也發(fā)生于病理狀態(tài)下。由生理狀態(tài)下，也發(fā)生于病理狀態(tài)下。由于細(xì)胞凋亡對胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生于細(xì)胞凋亡對胚胎發(fā)育及形態(tài)發(fā)生（morphogenesis）、組織內(nèi)正常細(xì)胞群）、

3、組織內(nèi)正常細(xì)胞群的穩(wěn)定、機(jī)體的防御和免疫反應(yīng)、疾病的穩(wěn)定、機(jī)體的防御和免疫反應(yīng)、疾病或中毒時(shí)引起的細(xì)胞損傷、老化、腫瘤或中毒時(shí)引起的細(xì)胞損傷、老化、腫瘤的發(fā)生進(jìn)展起著重要作用，并具有潛在的發(fā)生進(jìn)展起著重要作用，并具有潛在的治療意義，至今仍是生物醫(yī)學(xué)研究的的治療意義，至今仍是生物醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。熱點(diǎn)。 細(xì)胞凋亡過多可引起疾病發(fā)生，如：愛滋病細(xì)胞凋亡過多可引起疾病發(fā)生，如：愛滋病的發(fā)展過程中，的發(fā)展過程中，CD4+T細(xì)胞數(shù)目的減少；移細(xì)胞數(shù)目的減少；移植排斥反應(yīng)中，細(xì)胞毒性植排斥反應(yīng)中，細(xì)胞毒性T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞死亡；缺血及再灌注損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)胞和神亡；缺血及再灌注損傷，導(dǎo)致心肌細(xì)

4、胞和神經(jīng)細(xì)胞的凋亡增多；神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾病經(jīng)細(xì)胞的凋亡增多；神經(jīng)系統(tǒng)退化性疾?。ˋlzheimer病病(阿爾茨海默病阿爾茨海默病)、Parkinsons?。┎。┑闹匾蚴羌?xì)胞凋亡的異常增加。神經(jīng)細(xì)胞的重要原因是細(xì)胞凋亡的異常增加。神經(jīng)細(xì)胞的凋亡參與老化及的凋亡參與老化及Alzheimer病的發(fā)生。病的發(fā)生。Alzheimer氏病是一種常見的老年病，患者在氏病是一種常見的老年病，患者在臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性的智力減退。臨床上表現(xiàn)為進(jìn)行性的智力減退。 細(xì)胞凋亡過少也可引起疾病發(fā)生：細(xì)胞凋亡過少也可引起疾病發(fā)生： 在在腫瘤的發(fā)生過程中，誘導(dǎo)凋亡的基因如腫瘤的發(fā)生過程中，誘導(dǎo)凋亡的基因如p53等失活、突

5、變，而抑制凋亡的基因如等失活、突變，而抑制凋亡的基因如BCL-2等過度表達(dá)，都會引起細(xì)胞凋亡等過度表達(dá)，都會引起細(xì)胞凋亡顯著減少，在腫瘤發(fā)病學(xué)中具有重要意顯著減少，在腫瘤發(fā)病學(xué)中具有重要意義；義； 針對自身抗原的淋巴細(xì)胞的凋亡針對自身抗原的淋巴細(xì)胞的凋亡障礙可導(dǎo)致自身免疫性疾病。障礙可導(dǎo)致自身免疫性疾病。 2細(xì)胞凋亡的機(jī)制細(xì)胞凋亡的機(jī)制 細(xì)胞凋亡是一系列依賴能量的分子水平細(xì)胞凋亡是一系列依賴能量的分子水平變化的終點(diǎn)，細(xì)胞凋亡過程包括以下變化的終點(diǎn)，細(xì)胞凋亡過程包括以下4個(gè)個(gè)階段，即：誘導(dǎo)啟動、細(xì)胞內(nèi)調(diào)控、實(shí)階段，即：誘導(dǎo)啟動、細(xì)胞內(nèi)調(diào)控、實(shí)施和凋亡細(xì)胞的吞噬搬運(yùn)階段。施和凋亡細(xì)胞的吞噬搬運(yùn)階段

6、。 （1）誘導(dǎo)啟動）誘導(dǎo)啟動 引起凋亡的信號可以來自細(xì)胞引起凋亡的信號可以來自細(xì)胞外，通過跨膜傳導(dǎo)對細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控分子起作用；外，通過跨膜傳導(dǎo)對細(xì)胞內(nèi)的調(diào)控分子起作用；也可以直接作用于細(xì)胞內(nèi)的靶分子。也可以直接作用于細(xì)胞內(nèi)的靶分子。 一些跨膜作用的抑制因子一些跨膜作用的抑制因子(如生長因子、某些如生長因子、某些激素、細(xì)胞因子、某些病毒蛋白等激素、細(xì)胞因子、某些病毒蛋白等)具有抑制具有抑制凋亡的作用，有利于細(xì)胞的生存。當(dāng)這些因子凋亡的作用，有利于細(xì)胞的生存。當(dāng)這些因子缺乏時(shí)，會激發(fā)細(xì)胞凋亡。缺乏時(shí)，會激發(fā)細(xì)胞凋亡。 另外一些跨膜作用的刺激因子通過受體與配體另外一些跨膜作用的刺激因子通過受體與配體的

7、結(jié)合而激活細(xì)胞凋亡程序，其中最重要的是的結(jié)合而激活細(xì)胞凋亡程序，其中最重要的是腫瘤壞死因子受體家族。腫瘤壞死因子受體家族。 （2）細(xì)胞內(nèi)調(diào)控）細(xì)胞內(nèi)調(diào)控 細(xì)胞內(nèi)的某些特異蛋白與細(xì)細(xì)胞內(nèi)的某些特異蛋白與細(xì)胞死亡信號相連接，這些特異蛋白對細(xì)胞的死胞死亡信號相連接，這些特異蛋白對細(xì)胞的死亡與否起決定作用。亡與否起決定作用。 BCL-2蛋白家族蛋白家族(BCL-2 family of proteins)是調(diào)是調(diào)節(jié)線粒體通透性的主要成分，通過形成同源節(jié)線粒體通透性的主要成分，通過形成同源(BCL-2/BCL-2, Bax/Bax)和異源和異源(BCL-2/Bax)二二聚體對細(xì)胞凋亡進(jìn)行調(diào)控。聚體對細(xì)胞凋

8、亡進(jìn)行調(diào)控。BCL-2同源二聚體同源二聚體抑制細(xì)胞凋亡，抑制細(xì)胞凋亡，Bax同源二聚體促進(jìn)細(xì)胞同源二聚體促進(jìn)細(xì)胞凋亡。 細(xì)胞表面受體細(xì)胞表面受體Fas(CD95)，屬，屬TNFR家族，家族，當(dāng)免疫細(xì)胞產(chǎn)生的當(dāng)免疫細(xì)胞產(chǎn)生的Fas的配體與的配體與T細(xì)胞表細(xì)胞表面的面的Fas結(jié)合時(shí)，也啟動了死亡程序。這結(jié)合時(shí)，也啟動了死亡程序。這種種Fas-FasL介導(dǎo)的凋亡在清除免疫反應(yīng)介導(dǎo)的凋亡在清除免疫反應(yīng)(如自身免疫病如自身免疫病)中被激活的淋巴細(xì)胞非常中被激活的淋巴細(xì)胞非常重要。重要。 （3）凋亡的實(shí)施）凋亡的實(shí)施 細(xì)胞凋亡的實(shí)施是通過細(xì)胞凋亡的實(shí)施是通過蛋白水解的一系列連鎖反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。各蛋白水解的一系

9、列連鎖反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。各種組織的細(xì)胞凋亡都要激活種組織的細(xì)胞凋亡都要激活caspase家族。家族。Caspase成員作為酶原的形式存在于細(xì)胞成員作為酶原的形式存在于細(xì)胞內(nèi)，經(jīng)裂解激活后，迅速啟動序列性酶內(nèi)，經(jīng)裂解激活后，迅速啟動序列性酶解死亡程序，裂解細(xì)胞骨架和細(xì)胞核蛋解死亡程序，裂解細(xì)胞骨架和細(xì)胞核蛋白基質(zhì)并激活了核酸內(nèi)切酶白基質(zhì)并激活了核酸內(nèi)切酶。 在內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶作用下，在內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶作用下，DNA進(jìn)行進(jìn)行有控降解，產(chǎn)生長度為有控降解，產(chǎn)生長度為180200 bp整倍整倍數(shù)的數(shù)的DNA片段，這正好是纏繞組蛋白多片段，這正好是纏繞組蛋白多聚體的長度，提示染色質(zhì)聚體的長度，提示染色質(zhì)DNA

10、恰好是在恰好是在核小體與核小體連接部被切斷。核小體與核小體連接部被切斷。DNA瓊瓊脂糖凝膠電泳出現(xiàn)脂糖凝膠電泳出現(xiàn)ladder也成為檢測凋也成為檢測凋亡發(fā)生的重要標(biāo)志。亡發(fā)生的重要標(biāo)志。足葉乙甙誘導(dǎo)白血病細(xì)胞凋亡后的梯狀DNA （4）凋亡細(xì)胞的吞噬搬運(yùn)）凋亡細(xì)胞的吞噬搬運(yùn) 凋亡細(xì)胞碎片凋亡細(xì)胞碎片的表面有標(biāo)志分子的表面有標(biāo)志分子(血小板反應(yīng)素、粘附血小板反應(yīng)素、粘附糖蛋白糖蛋白)有利于臨近的巨噬細(xì)胞以及其他有利于臨近的巨噬細(xì)胞以及其他細(xì)胞的識別、吞噬和處理。凋亡細(xì)胞的細(xì)胞的識別、吞噬和處理。凋亡細(xì)胞的吞噬搬運(yùn)過程非常有效而迅速，凋亡細(xì)吞噬搬運(yùn)過程非常有效而迅速，凋亡細(xì)胞很快消失，不留痕跡，也無

11、炎癥反應(yīng)。胞很快消失，不留痕跡，也無炎癥反應(yīng)。 3細(xì)胞凋亡的形態(tài)變化細(xì)胞凋亡的形態(tài)變化 電鏡下細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)變化是多階段電鏡下細(xì)胞凋亡的形態(tài)學(xué)變化是多階段的，可分為的，可分為細(xì)胞漿濃縮，核糖體、線細(xì)胞漿濃縮，核糖體、線粒體等聚集，細(xì)胞體積縮小，結(jié)構(gòu)更加粒體等聚集，細(xì)胞體積縮小，結(jié)構(gòu)更加緊密；緊密；染色質(zhì)逐漸凝聚成新月狀附于染色質(zhì)逐漸凝聚成新月狀附于核膜周邊，嗜堿性增強(qiáng)。細(xì)胞核固縮呈核膜周邊，嗜堿性增強(qiáng)。細(xì)胞核固縮呈均一的致密物，進(jìn)而斷裂為大小不一的均一的致密物，進(jìn)而斷裂為大小不一的片段：片段： 胞膜不斷出芽、脫落，細(xì)胞變成數(shù)個(gè)胞膜不斷出芽、脫落，細(xì)胞變成數(shù)個(gè)大小不等的由胞膜包裹的凋亡小體大小

12、不等的由胞膜包裹的凋亡小體(apoptotic bodies)。凋亡小體內(nèi)可含細(xì)胞。凋亡小體內(nèi)可含細(xì)胞漿、細(xì)胞器和核碎片，有的不含核碎片；漿、細(xì)胞器和核碎片，有的不含核碎片；凋亡小體被具有吞噬功能的細(xì)胞如巨凋亡小體被具有吞噬功能的細(xì)胞如巨噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等吞噬、降解：噬細(xì)胞、上皮細(xì)胞等吞噬、降解：凋凋亡發(fā)生過程中，細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞亡發(fā)生過程中，細(xì)胞膜保持完整，細(xì)胞內(nèi)容物不釋放出來，所以不引起炎癥反內(nèi)容物不釋放出來，所以不引起炎癥反應(yīng)。應(yīng)。 凋亡凋亡 電鏡電鏡 光鏡下凋亡一般累及單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)細(xì)光鏡下凋亡一般累及單個(gè)或少數(shù)幾個(gè)細(xì)胞，凋亡細(xì)胞呈圓形，胞漿紅染，細(xì)胞胞，凋亡細(xì)胞呈圓形，胞漿紅染，

13、細(xì)胞核染色質(zhì)聚集成團(tuán)塊狀。由于凋亡細(xì)胞核染色質(zhì)聚集成團(tuán)塊狀。由于凋亡細(xì)胞迅速被吞噬，又無炎癥反應(yīng)，因此，在迅速被吞噬，又無炎癥反應(yīng)，因此，在常規(guī)切片檢查時(shí)，一般不易發(fā)現(xiàn)，但在常規(guī)切片檢查時(shí)，一般不易發(fā)現(xiàn)，但在某些組織如反應(yīng)性增生的次級淋巴濾泡某些組織如反應(yīng)性增生的次級淋巴濾泡生發(fā)中心則易見到。病毒性肝炎時(shí)，嗜生發(fā)中心則易見到。病毒性肝炎時(shí)，嗜酸性小體形成即是細(xì)胞凋亡。酸性小體形成即是細(xì)胞凋亡。 4細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別細(xì)胞凋亡與壞死的區(qū)別 細(xì)胞壞死細(xì)胞壞死2細(xì)胞和細(xì)胞器腫脹、核染色質(zhì)邊集細(xì)胞和細(xì)胞器腫脹、核染色質(zhì)邊集3細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜和核膜破裂、崩解、自細(xì)胞膜、細(xì)胞器膜和核膜破裂、崩解、自溶溶細(xì)

14、胞凋亡細(xì)胞凋亡4細(xì)胞和細(xì)胞器皺縮，胞質(zhì)致密，核染色質(zhì)細(xì)胞和細(xì)胞器皺縮，胞質(zhì)致密，核染色質(zhì)邊集邊集5胞質(zhì)分葉狀突起并形成多個(gè)凋亡小體，并胞質(zhì)分葉狀突起并形成多個(gè)凋亡小體，并與胞體分離與胞體分離6鄰近巨噬細(xì)胞等包裹、吞噬凋亡小體鄰近巨噬細(xì)胞等包裹、吞噬凋亡小體 凋亡與壞死的區(qū)別凋亡與壞死的區(qū)別機(jī)制機(jī)制 細(xì)胞的程序性細(xì)胞的程序性死亡，按一定死亡，按一定的步驟的步驟“自自殺殺”，主動進(jìn)，主動進(jìn)行行 事故性細(xì)胞死事故性細(xì)胞死亡，被動進(jìn)行，亡，被動進(jìn)行，“他殺他殺 ”誘導(dǎo)因素誘導(dǎo)因素 生理性及弱刺生理性及弱刺激激 病理性及強(qiáng)刺病理性及強(qiáng)刺激激 受累范圍受累范圍 單個(gè)細(xì)胞單個(gè)細(xì)胞 成群細(xì)胞死亡成群細(xì)胞死亡 形態(tài)特征形態(tài)特征 細(xì)胞體積減少、細(xì)胞體積減少、固縮，形成凋固縮，形成凋亡小體亡小體 細(xì)胞體積增大細(xì)胞體積增大腫脹，破裂成腫脹，破裂成碎片碎片 生化特征生化特征 DNA 有控降解，有控降解，依賴依賴ATP,規(guī)律規(guī)律降解為降解為180-200bp片段，特片段，特征性梯帶狀征性梯帶狀 DNA隨機(jī)降解隨機(jī)降解, 不依賴不依賴ATP, 片片段大小不一，段大小不一，不呈梯帶狀不呈梯帶狀 周圍反應(yīng)周圍反應(yīng) 不引起炎癥反不引起炎癥反應(yīng)應(yīng) 引起炎癥反應(yīng)引起炎癥反應(yīng)意義意義 生理死亡方式生理死亡方式 病理死亡方式病理死亡方式 謝謝大家!謝謝大家謝謝大家! !