狂犬病被動(dòng)免疫制劑的安全性分析-重慶狂犬抗體檢測(cè)分析

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1、泓域健康/重慶狂犬抗體檢測(cè) 狂犬病被動(dòng)免疫制劑的安全性分析 一、 狂犬病被動(dòng)免疫制劑的安全性 最早上市的抗狂犬病被動(dòng)免疫制劑為馬抗狂犬病血清，因血清病發(fā)生率高達(dá)40%，美國(guó)于1965年停止了該抗血清的使用。目前應(yīng)用的馬抗狂犬病血清為利用胃蛋白酶切除ERIG免疫球蛋白Fc段，通過(guò)純化提高制劑中F（ab'）2純度并降低其他血清蛋白成分及過(guò)敏物質(zhì)含量的純化制劑。部分馬抗狂犬病血清制劑有引起血清病的風(fēng)險(xiǎn)，取決于其總蛋白質(zhì)含量。一項(xiàng)對(duì)使用者的研究發(fā)現(xiàn)，ERIG制劑血清病的發(fā)生率從0．82%至6．19%不等。與ERIG相比，純化的F（ab'）2制劑血清病發(fā)生率大幅降低，且大部分為輕癥病例。盡管F（a

2、b'）2制劑安全性較好，但由于無(wú)法完全除去異性蛋白，仍然不能排除引起個(gè)別敏感者出現(xiàn)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。 與馬抗狂犬病血清相比，狂犬病人免疫球蛋白（HRIG）則不存在因異源蛋白等因素而導(dǎo)致過(guò)敏的風(fēng)險(xiǎn)，不良反應(yīng)發(fā)生率相對(duì)更低。其存在的另一個(gè)問(wèn)題就是因其來(lái)源于人，理論上具有傳播血源性病原體的潛在風(fēng)險(xiǎn)。因此在HRIG制品的生產(chǎn)工藝中除采用低溫乙醇法外還增加了嚴(yán)格的病毒滅活/去除工藝。國(guó)內(nèi)大量的實(shí)驗(yàn)和資料證實(shí)，目前國(guó)內(nèi)外上市的HRIG具有很高的安全性。分析 二、 狂犬疫苗行業(yè)前景展望 由于人二倍體疫苗產(chǎn)量低、大體積生物反應(yīng)器培養(yǎng)人二倍體細(xì)胞難度較大等因素，二代狂犬疫苗仍為國(guó)內(nèi)使用的主流狂犬疫苗。不過(guò)，

3、康華生物正在進(jìn)行產(chǎn)能擴(kuò)建，隨著三代狂犬疫苗獲批企業(yè)數(shù)量的增加以及產(chǎn)能的不斷釋放，三代疫苗將逐步替代二代疫苗。 中國(guó)疾病預(yù)防控制中心報(bào)告顯示，我國(guó)狂犬病疫情主要分布在人口稠密的華中、華南、西南、華東地區(qū)。人群分布上呈三多特征：農(nóng)村地區(qū)病例較多、15歲以下兒童和50歲以上人群發(fā)病較多。中國(guó)的犬?dāng)?shù)超過(guò)1億只，其中大部分在農(nóng)村散養(yǎng)。消除狂犬病必須免疫動(dòng)物，而與歐洲等發(fā)達(dá)國(guó)家的動(dòng)物普遍免疫不同，中國(guó)接種疫苗的動(dòng)物比例較少。因此，人用狂犬病疫苗屬于剛性需求。 狂犬疫苗是我國(guó)主要出口的疫苗之一，預(yù)計(jì)到2023年，中國(guó)狂犬病疫苗主要出口國(guó)泰國(guó)、埃及、孟加拉國(guó)和印度的市場(chǎng)將達(dá)6．8億美元，年均復(fù)合增長(zhǎng)率為2

4、2．2%。僅遼寧成大一家，2019年狂犬疫苗的出口銷售額就達(dá)到2538．7萬(wàn)美元，出口份額占比超過(guò)30%。 業(yè)內(nèi)人士分析，由于公眾對(duì)狂犬病疫苗的接種意識(shí)仍然相對(duì)淡薄，一些國(guó)家和地區(qū)正在不斷推進(jìn)狂犬病疫苗接種，受政策利好影響，未來(lái)市場(chǎng)的接種率有可能提高，這也將為中國(guó)疫苗企業(yè)拓展海外市場(chǎng)提供機(jī)會(huì)。此外，由于狂犬病高發(fā)市場(chǎng)嚴(yán)重缺乏人用狂犬病疫苗生產(chǎn)商，中國(guó)狂犬病疫苗生產(chǎn)商有機(jī)會(huì)抓住該等市場(chǎng)內(nèi)當(dāng)?shù)毓?yīng)商未獲滿足的日益增長(zhǎng)的需求，從而帶動(dòng)出口市場(chǎng)的增長(zhǎng)。 一旦出現(xiàn)臨床癥狀，病死率幾乎為100%！中國(guó)每年都有數(shù)百人因狂犬病而死亡，消除狂犬病仍存在一定的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，包含傳染源數(shù)量多、分布廣、動(dòng)物免疫率低等

5、。農(nóng)村地區(qū)尤其是貧困地區(qū)狂犬病流行造成的影響更為嚴(yán)重，面臨群眾文明養(yǎng)犬意識(shí)淡薄，動(dòng)物狂犬病監(jiān)測(cè)能力不足等困難與挑戰(zhàn)。 日前，在2021年中國(guó)小動(dòng)物醫(yī)學(xué)大會(huì)暨第一屆貓病大會(huì)的康華動(dòng)?？袢≌搲?，來(lái)自全國(guó)各地的小動(dòng)物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域?qū)＜?、學(xué)者相聚一堂，共同探討未來(lái)行業(yè)發(fā)展。與此同時(shí)，啟動(dòng)中國(guó)寵物狂犬病免疫現(xiàn)狀調(diào)研項(xiàng)目，旨在了解狂犬病疫苗現(xiàn)狀及發(fā)展空間、關(guān)注寵主使用疫苗的喜好度、洞察未來(lái)市場(chǎng)發(fā)展趨勢(shì)。 狂犬病是一種嚴(yán)重危害公共健康的人畜共患傳染病，也是世界上病死率最高的動(dòng)物傳染病。WHO數(shù)據(jù)顯示，狂犬病在全球150多個(gè)國(guó)家和地區(qū)流行。據(jù)估計(jì)，每年狂犬病會(huì)導(dǎo)致全球約5．9萬(wàn)人死亡，相當(dāng)于每10分鐘世界上

6、就有1人死于狂犬病。 2015年，世界衛(wèi)生組織（WHO）與聯(lián)合國(guó)糧食及農(nóng)業(yè)組織（FAO）、世界動(dòng)物衛(wèi)生組織（OIE）和全球狂犬病控制聯(lián)盟（GARC）一起，在瑞士日內(nèi)瓦召開(kāi)的全球狂犬病會(huì)議上，提出2030年前在全球消除犬引起的人類狂犬病死亡（簡(jiǎn)稱Zeroby30）戰(zhàn)略目標(biāo)，此計(jì)劃以國(guó)家為中心，建立聯(lián)合抗擊狂犬病合作平臺(tái)。 三、 中國(guó)動(dòng)物狂犬病現(xiàn)狀 在2004年至2018年期間，科研人員從17個(gè)省的185只疑似狂犬病動(dòng)物中收集了動(dòng)物腦組織，F(xiàn)AT（directfluorescentantibodytext（FAT），直接熒光抗體檢測(cè)）檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)其中有144株（77．8％）為狂犬病病毒陽(yáng)性樣品

7、。在陽(yáng)性物種中，狗是主要感染動(dòng)物，占總病例數(shù)的68．8％（99/144），其次是牛（12．5％），綿羊（9．7％），駱駝（4．2％），狐貍（2．1％），豬（1．4％），（0．7％）和驢（0．7％）。同時(shí)，研究人員在對(duì)中國(guó)7個(gè)省的健康犬進(jìn)行主動(dòng)監(jiān)測(cè)的10，118個(gè)腦組織樣本中，有33個(gè)（0．33％）呈FAT陽(yáng)性。在33份陽(yáng)性樣本中，有31份來(lái)自隨機(jī)檢測(cè)狗和無(wú)主人的狗（包括流浪狗），另外2份來(lái)自緊急情況下被處死的狗（具體不詳）。而對(duì)于畜禽狂犬病，科研人員查詢到2013-2018年期間內(nèi)蒙古和新疆報(bào)告了29例牛、綿羊和駱駝病例，且所有這些病例都是由狐貍叮咬引起。 四、 我國(guó)寵物犬貓數(shù)量破億，但犬只

8、平均免疫率不到30% 消除狂犬病，動(dòng)物免疫先行。我國(guó)的《國(guó)家動(dòng)物狂犬病防治計(jì)劃（2017-2020）》明確提出，應(yīng)加強(qiáng)動(dòng)物傳染病源頭控制，對(duì)于狂犬病需采取全面免疫政策。 本次論壇上分享的《我國(guó)動(dòng)物狂犬病免疫防控現(xiàn)狀》報(bào)告再次強(qiáng)調(diào)，95%以上的人狂犬病都是由于被感染犬咬傷或舔舐了破損皮膚所導(dǎo)致。WHO指出，為犬、貓等動(dòng)物接種疫苗是預(yù)防人類狂犬病最具經(jīng)濟(jì)效益的方法，犬只免疫覆蓋率達(dá)到70%以上時(shí)就可以有效防止狂犬病的傳播。 我國(guó)目前寵物數(shù)量不斷增長(zhǎng)及犬只平均免疫率較低的情況共存?！?020年中國(guó)寵物行業(yè)白皮書》顯示，我國(guó)寵物犬、貓數(shù)量突破1億只大關(guān)。與此同時(shí)，有關(guān)行業(yè)專家評(píng)估，我國(guó)目前犬只平

9、均免疫率甚至都達(dá)不到30%。 新修訂的《中華人民共和國(guó)動(dòng)物防疫法》即將于5月1日實(shí)施，其中明確規(guī)定，單位和個(gè)人飼養(yǎng)犬只，應(yīng)當(dāng)按照規(guī)定定期免疫接種狂犬病疫苗，憑動(dòng)物診療機(jī)構(gòu)出具的免疫證明向所在地養(yǎng)犬登記機(jī)關(guān)申請(qǐng)登記。對(duì)飼養(yǎng)的動(dòng)物未按照動(dòng)物疫病強(qiáng)制免疫計(jì)劃或者免疫技術(shù)規(guī)范實(shí)施免疫接種的行為，將予以處罰。這也預(yù)示著我國(guó)的狂犬病防治工作進(jìn)入新階段，進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)對(duì)犬只進(jìn)行科學(xué)管理、提升犬主責(zé)任養(yǎng)犬意識(shí)的重要性，并為各方提供具體行動(dòng)方案參考。 五、 狂犬病疫苗批簽發(fā)量呈現(xiàn)平穩(wěn)波動(dòng)的態(tài)勢(shì) 由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接種尤為剛性，人用狂犬病疫苗是我國(guó)常年批簽發(fā)量較大的疫苗品種之一。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)

10、狂犬疫苗每年的批簽發(fā)總量維持在6000-8000萬(wàn)支，即1200-1600萬(wàn)人份（4-5針/人份），2020年我國(guó)全年批簽發(fā)各類狂犬疫苗大約8238萬(wàn)劑，較2019年同期增長(zhǎng)40．04%。2021年第一季度，狂犬病疫苗批簽發(fā)量為1439萬(wàn)支，同比增長(zhǎng)30．19%。 六、 狂犬病防制措施 1、免疫接種 被狂犬咬傷的人或動(dòng)物應(yīng)對(duì)傷口進(jìn)行徹底消毒，并及時(shí)到專業(yè)機(jī)構(gòu)注射狂犬病免疫血清或狂犬病疫苗。目前世界上，狂犬病尚無(wú)有效的治療手段，做好狂犬疫苗的緊急免疫接種是防制本病發(fā)生最行之有效的重要措施。即使做過(guò)狂犬疫苗預(yù)防免疫接種的人或動(dòng)物一旦被咬傷或抓傷，安全起見(jiàn)，仍然要再次接種狂犬疫苗，這樣會(huì)形成更

11、快、更強(qiáng)大的保護(hù)力。 2、疫病監(jiān)測(cè) 可用RT-PCR或酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)方法對(duì)老疫區(qū)和城市重點(diǎn)區(qū)域的犬、貓進(jìn)行定期監(jiān)測(cè)。對(duì)病毒檢測(cè)結(jié)果為陽(yáng)性的犬、貓要采取果斷措施，及時(shí)予以捕殺，并對(duì)飼養(yǎng)場(chǎng)所進(jìn)行全面消毒。 3、科普宣傳 要充分利用各種宣傳工具，如報(bào)紙、電視廣播、張貼掛圖等，大力宣傳狂犬病的危害性和預(yù)防知識(shí)，尤其要加強(qiáng)農(nóng)村地區(qū)狂犬病防制宣傳工作力度，提高全社會(huì)對(duì)狂犬病防制工作的重視，提高公民被犬、貓咬傷、抓傷后主動(dòng)及時(shí)就醫(yī)的自覺(jué)性，提高人民群眾的自我防護(hù)意識(shí)。 4、加強(qiáng)管理 相關(guān)職能部門要做好犬只管理工作，特別是做好城區(qū)寵物犬的管理工作，動(dòng)員群眾養(yǎng)犬要注射疫苗，遛狗要

12、拴繩。發(fā)現(xiàn)狂犬要立即撲殺，尸體焚化或深埋。 七、 狂犬疫苗研發(fā)動(dòng)態(tài)：企業(yè)積極研發(fā)狂犬病疫苗，遼寧成大兩開(kāi)花 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）和凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）是企業(yè)目前主要的研發(fā)方向。 凍干人用狂犬病疫苗（Vero細(xì)胞）方面，廣州瑞貝斯和亞泰生物進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)，智飛生物的子公司安徽智飛龍科馬生物制藥有限公司、遼寧成大、卓誼生物和大連雅立峰進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 凍干人用狂犬病疫苗（人二倍體細(xì)胞）方面，目前來(lái)看，人二倍體細(xì)胞狂苗的發(fā)展?jié)摿^大，符合消費(fèi)升級(jí)趨勢(shì)，而國(guó)內(nèi)僅有成都康華一家生產(chǎn)。正在研發(fā)的企業(yè)中，僅有遼寧成大一家，并且已經(jīng)進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)。 八、 常用狂犬疫苗對(duì)比 狂犬病是由狂犬病毒引起的人獸共患急性傳染病，多見(jiàn)于犬、狼、貓等食肉動(dòng)物，人多因被病獸咬傷而感染。人患狂犬病后的病死率幾近100%，目前對(duì)于狂犬病尚無(wú)有效治療手段，因此暴露后接種狂犬疫苗是預(yù)防狂犬病的關(guān)鍵。 我國(guó)常用狂犬疫苗可分為動(dòng)物細(xì)胞狂犬疫苗和人源細(xì)胞狂疫苗兩大類，其中動(dòng)物細(xì)胞狂犬疫苗常用地鼠腎、雞胚、非洲綠猴腎（Vero）細(xì)胞，人源細(xì)胞狂犬疫苗則使用人二倍體細(xì)胞。