生化制藥四班紅霉素的制備工藝

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1、Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,單擊此處編輯母版標(biāo)題樣式,單擊此處編輯母版文本樣式,第二級(jí),第三級(jí),第四級(jí),第五級(jí),*,生化,(shn hu),制藥1004班第五組,紅霉素的制備,(zhbi),工藝,2012-05-26,第一頁(yè)，共二十二頁(yè)。,目錄,(ml),一、抗生素總概述,(i sh),二、紅霉素基

2、本概況,三、紅霉素的生產(chǎn)原理,四、紅霉素的生產(chǎn)步驟,五、現(xiàn)代紅霉素生產(chǎn)過(guò)程,六、其他工藝技術(shù)及技術(shù)改造方向,七、三廢處理,第二頁(yè)，共二十二頁(yè)。,一、抗生素總概述,(i sh),定義：抗生素是微生物在其生命活動(dòng)過(guò)程中產(chǎn)生的，對(duì)某些其他病原微生物具有抑制或殺滅作用的一類生理活性物質(zhì)。,習(xí)慣,(xgun),分類：,1、-內(nèi)酰胺類：青霉素類、頭孢類等。,2、氨基糖苷類：鏈霉素、慶大霉素等。,3、,大環(huán)內(nèi)酯類：,紅霉素、,麥迪加霉素等。,4、四環(huán)素類：四環(huán)素、土霉素類等。,第三頁(yè)，共二十二頁(yè)。,二、紅霉素的基本,(jbn),概況,紅霉素分子是有紅霉內(nèi)酯B、脫氧,(tu yng),氨基已糖和紅霉糖三部分組

3、成。紅霉素又分為紅霉素A、紅霉素B、紅霉素C和紅霉素D四類。,R,1,R,2,第四頁(yè)，共二十二頁(yè)。,目前市場(chǎng)上紅霉素商品,(shngpn),有三類：,第五頁(yè)，共二十二頁(yè)。,紅霉素的作用及應(yīng)用,(yngyng),范圍：,紅霉素是廣譜抗生素，對(duì)格蘭陽(yáng)性菌作用強(qiáng)，臨床上主要用于呼吸道感染、皮膚與軟組織感染、泌尿生殖系統(tǒng)感染及胃腸道感染等。用于治療腹瀉、菌痢、膽結(jié)石、膽囊炎、綠膿桿菌繼發(fā)感染、支氣管炎、哮喘和膿毒性心內(nèi)膜炎皆有效。紅霉素還起到預(yù)防心臟病的作用，用于輔助治療肺癌和節(jié)段性回腸炎。亦可用于預(yù)防風(fēng)濕季節(jié)性發(fā)作,(fzu),。紅霉素得多副作用小。主要副作用為惡心和嘔吐等胃腸道反應(yīng)，適用于青霉素過(guò)

4、敏者。,第六頁(yè)，共二十二頁(yè)。,三、紅霉素的生產(chǎn),(shngchn),原理,紅霉素是由紅色糖多孢菌發(fā)酵產(chǎn)生的。該菌以前稱為紅霉素鏈霉菌。生產(chǎn)上一般是將其孢子懸液接入種子罐，種子擴(kuò)大培養(yǎng)2次后移入發(fā)酵罐進(jìn)行發(fā)酵，發(fā)酵液經(jīng)過(guò)預(yù)處理后，再經(jīng)溶劑萃取進(jìn)行分離純化，最后經(jīng)濃縮結(jié)晶,(jijng),干燥后的成品。,第七頁(yè)，共二十二頁(yè)。,四、紅霉素的生產(chǎn),(shngchn),步驟,紅霉素產(chǎn)生菌的培養(yǎng)：,現(xiàn)在生產(chǎn)上使用的菌種是通過(guò)育種，選育的具有抗噬菌體、生產(chǎn)能力高的菌種。選育以誘變育種為主要方法。紅色糖多孢菌一般經(jīng)斜面孢子、搖瓶培養(yǎng)、種子罐培養(yǎng)后移入發(fā)酵罐進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)。,紅霉素的生物合成：,紅霉素是由紅色糖多

5、孢菌在特定的培養(yǎng)條件下所產(chǎn)生的一種,(y zhn),弱堿性代謝產(chǎn)物，它是多組分的抗生素。紅霉素A為有效成分，紅霉素C為主要雜質(zhì)，不產(chǎn)生紅霉素B。,第八頁(yè)，共二十二頁(yè)。,發(fā)酵,紅霉素發(fā)酵屬于好氧發(fā)酵過(guò)程。在發(fā)酵過(guò)程中需要不斷通入無(wú)菌空氣并攪拌，以維持一定的罐壓和溶氧。發(fā)酵過(guò)程中應(yīng)嚴(yán)格控制發(fā)酵溫度、發(fā)酵液還原糖量、pH、溶氧量及發(fā)酵液粘度，還要加入消泡劑控制泡沫。,發(fā)酵液的預(yù)處理和過(guò)濾,發(fā)酵液中除含有約8%的紅霉素外，絕大部分是菌絲體、蛋白質(zhì)、色素、油等雜質(zhì),(zzh),，給精制和提取帶來(lái)困難。需要多發(fā)酵液進(jìn)行預(yù)處理和過(guò)濾。,第九頁(yè)，共二十二頁(yè)。,紅霉素的提取,紅霉素分子結(jié)構(gòu)中有一個(gè)二甲基氨基官能

6、團(tuán)，是一個(gè)弱堿，pKa=8.6，在酸性條件下與某些酸會(huì)形成鹽。通常采用,(ciyng),在乙酸丁酯及在水溶液（乙酸緩沖液）中反復(fù)萃取，可達(dá)到濃縮和提純的目的。,紅霉素的精制,在乙酸丁酯結(jié)晶液中加入丙酮，低溫下放置使紅霉素結(jié)晶析出。一般加液操作溫度要低。因?yàn)榧t霉素在丙酮溶液中隨溫度升高溶解度降低，如果加液溫度高潔結(jié)晶灰形成塊狀物，難于過(guò)濾。（國(guó)內(nèi)較多生產(chǎn)廠采用乳酸鹽沉淀法進(jìn)行精制。）,第十頁(yè)，共二十二頁(yè)。,五、現(xiàn),代,代,(xi,nd,i),紅霉素,生,生產(chǎn)過(guò),程,程,（一）、紅霉素,的,的發(fā)酵,工,工藝,(gngy,),過(guò)程：,子斜面,(xi,mi,n),孢子,一級(jí)培,養(yǎng),養(yǎng)液,二級(jí)培,養(yǎng),養(yǎng)

7、液,發(fā)酵液,提取與,精,精制,沙土孢,子,子,母斜面,孢,孢子,孢子培,養(yǎng),養(yǎng),37,710天,孢子培,養(yǎng),養(yǎng),37,710天,種子培,養(yǎng),養(yǎng),35,.1:1vvm6070,種子培,養(yǎng),養(yǎng),3335,1:1.5vvm3540h,發(fā)酵,31,1:1vvm150160h,第十一,頁(yè),頁(yè)，共,二,二十二,頁(yè),頁(yè)。,工藝控,制,制：,(1),、,、種子,罐,罐,1).,一,一級(jí)種,子,子培養(yǎng),(piyng),2).,二,二級(jí)種,子,子培養(yǎng),(2),、發(fā)酵,培,培養(yǎng)基,1).,碳,碳源,主,主,要,要是蔗,糖,糖其次,是,是葡萄,糖,糖和淀,粉,粉,2).,氮,氮源,主,主,要,要是黃,豆,豆餅粉,3)

8、.,前,前體,加,加,入,入丙酮,或,或丙酸,及,及丙酸,鈉,鈉,(3),、,、通,氣,氣和攪,拌,拌,發(fā)酵最,初,初12,小,小時(shí)內(nèi),通,通氣量,保,保持在0.4vvm,，,，12,小,小時(shí)后,控,控制在0.8,1.0vvm，所,用,用攪拌,輸,輸入功,率,率為1.52kW/1000L,第十二,頁(yè),頁(yè)，共,二,二十二,頁(yè),頁(yè)。,(4),、,、溫,度,度,發(fā)酵全,過(guò),過(guò)程溫,度,度控制,在,在31,(5),、,、pH,整個(gè)發(fā),酵,酵過(guò)程,必,必須保,持,持pH6.6,7.2,(6),、中間,補(bǔ),補(bǔ)料,發(fā)酵過(guò),程,程中還,原,原糖應(yīng),控,控制在1.0,1.4,范,范圍內(nèi),(7),、,、發(fā),酵,酵

9、液粘,度,度的控,制,制,(8),、,、泡,沫,沫與消,沫,沫,(9),、污染,雜,雜菌的,控,控制,(10)、,染,染菌處,理,理,(ch,l),(11)、,發(fā),發(fā)酵時(shí),間,間,整個(gè)發(fā),酵,酵時(shí)間150,160h,第十三,頁(yè),頁(yè)，共,二,二十二,頁(yè),頁(yè)。,發(fā)酵液,預(yù)處,理,理、過(guò),濾,濾,(gu,l),（二）,、,、紅霉,素,素的提,取,取,(tq),和精制,工,工藝過(guò),程,程,（1）,溶,溶劑,(rngj,),法提取,和,和精制,的,的工藝,流,流程,0.05甲,醛,醛3%5%ZnSO4,NaOH調(diào)pH7.88.2,濾洗液,提取,、,、離心,分,分離,用BA,做,做二級(jí),順,順流萃,取,取

10、，一,級(jí),級(jí)pH1010.2，二,級(jí),級(jí)Ph10.410.6,一次BA萃取,液,液,提取,、,、離心,分,分離,醋酸緩,沖,沖液做,二,二級(jí)逆,流,流萃取,，,，一級(jí)pH5.05.2,，,，二級(jí)Ph4.64.8,醋酸緩沖液,提取、離,心,心分離,用BA做三,級(jí),級(jí)順流萃取,，,，pH分別,為,為9.810、9.910.2、1010.2，3840,二級(jí)BA萃,取,取液,結(jié)晶,加10%的,丙,丙酮，-5%以下，靜,置,置2436h,結(jié)晶液,分離、洗,滌,滌,離心甩濾，,蒸,蒸餾水洗滌,濕晶體,7080,，2666Pa干燥20h,成品,制粒、干,燥,燥,第十四頁(yè)，,共,共二十二頁(yè),。,。,發(fā)酵液,預(yù)

11、處理、,過(guò),過(guò)濾,(gul,),（2）、溶,劑,劑萃取結(jié)合,(jih,),紅霉素乳酸,鹽,鹽沉淀的工,藝,藝流程,0.05,甲,甲醛,(jiqun),3%5%ZnSO4,NaOH,調(diào),調(diào)pH7.88.2,濾洗液,提取、離,心,心分離,用BA做二,級(jí),級(jí)順流萃取,，,，一級(jí)pH1010.2，二級(jí)Ph10.410.6,一次BA萃,取,取液,乳酸鹽沉,淀,淀,緩慢加入用BA稀釋至20%30%的乳酸pH6.0,加,加完后繼續(xù),攪,攪拌0.5h,紅霉素乳酸,鹽,鹽濕晶體,提取、離,心,心分離,適量BA洗,滌,滌，55,干,干燥,二級(jí)BA萃,取,取液,溶解,在攪拌下將,紅,紅霉素乳酸,鹽,鹽加入10%丙酮

12、水溶,液,液中溶解，pH6.0,紅霉素溶液,堿化轉(zhuǎn)化,加氨水堿化,，,，pH10,水,水解溫度55,濕晶體,分離、洗,滌,滌、干燥,甩濾，水洗,至,至pH78,55,干,干燥,成品,第十五頁(yè)，,共,共二十二頁(yè),。,。,六、其他工,藝,藝技術(shù)及技,術(shù),術(shù)改造,(j sh i zo),方向,（1）、大,孔,孔吸附樹脂,(shzh),提取工藝,（2）、離,子,子交換樹脂,的,的提取工藝,（3）、開,發(fā),發(fā)新產(chǎn)品,第十六頁(yè)，,共,共二十二頁(yè),。,。,七、三廢,(snf,i),處理,廢水：主,要,要是菌渣,的,的分離,(fnl),、純化、,精,精制及原,材,材料和設(shè),備,備的清洗,生,生產(chǎn)車間,地,地面

13、的沖,洗,洗所產(chǎn)生,的,的廢水。,廢渣：主,要,要是培養(yǎng),基,基中的營(yíng),養(yǎng),養(yǎng)廢渣和,發(fā),發(fā)酵后產(chǎn),生,生的菌渣,。,。,廢氣：主,要,要指在發(fā),酵,酵過(guò)程中,產(chǎn),產(chǎn)生的有,異,異味、有,害,害的氣體,。,。,第十七頁(yè),，,，共二十,二,二頁(yè)。,廢水處理,在早期主,要,要,(zhyo),采用“混,合,合稀釋，,再,再生化處,理,理”的處,理,理方法，,現(xiàn),現(xiàn)多采用,“預(yù)處理,厭氧,好,好氧”的,處,處理方法,，,，如下圖,：,：,第十八頁(yè),，,，共二十,二,二頁(yè)。,廢渣,(fizh),處理,廢渣處理,(chl),一般流程,：,：,用微波,(wib),干燥法干,燥,燥濕料廢,渣,渣，至干,廢,廢

14、渣的含,水,水量為,用復(fù)合蛋,白,白酶酶（,木,木瓜蛋白,酶,酶和中性,蛋,蛋白酶）,解,解得到的,干,干廢渣,在,溫,溫度下進(jìn),行,行滅酶,分,分鐘,酶解液加,工,工成多肽,和,和氨基酸,產(chǎn),產(chǎn)品,酶解殘?jiān)?晾,晾曬干制,成,成花卉營(yíng),養(yǎng),養(yǎng)土,返,第十九頁(yè),，,，共二十,二,二頁(yè)。,廢氣,(fiq),處理,1、生產(chǎn),過(guò),過(guò)程中產(chǎn),生,生的惡臭,氣,氣體，被,收,收集在密,封,封,(mf,ng),系統(tǒng)里，,通,通過(guò)收集,風(fēng),風(fēng)管和風(fēng),機(jī),機(jī)，將密,封,封,(mf,ng),系統(tǒng)里的,臭,臭氣，首,先,先抽引到,預(yù),預(yù)處理進(jìn),行,行前處理,，,，再送至,復(fù),復(fù)合光催,化,化金屬鎳,網(wǎng),網(wǎng)單元。,

15、在,在C波段,紫,紫外燈照,射,射下，分,解,解部分臭,氣,氣成分，,再,再高空排,放,放。,2、塔式,處,處理方法,，,，如圖所,示,示：,第二十頁(yè),，,，共二十,二,二頁(yè)。,謝謝,(xixie),觀看！,第二十一,頁(yè),頁(yè)，共二,十,十二頁(yè)。,內(nèi)容,(nirng),總結(jié),生化制藥1004,班,班第五組,。,。2012-05-26。,定,定義：抗,生,生素是微,生,生物在其,生,生命活動(dòng),過(guò),過(guò)程中產(chǎn),生,生的，對(duì),某,某些其他,病,病原微生,物,物具有抑,制,制或殺滅,作,作用,(zuyng),的一類生,理,理活性物,質(zhì),質(zhì)。通常,采,采用在乙,酸,酸丁酯及,在,在水溶液,（,（乙酸緩,沖,沖液）中,反,反復(fù)萃取,，,，可達(dá)到,濃,濃縮和提,純,純的目的,。,。在乙酸,丁,丁酯結(jié)晶,液,液中加入,丙,丙酮，低,溫,溫下放置,使,使紅霉素,結(jié),結(jié)晶析出,。,。發(fā)酵過(guò),程,程中還原,糖,糖應(yīng)控制,在,在1.0,1.4范圍,內(nèi),內(nèi)。廢渣,：,：主要是,培,培養(yǎng)基中,的,的營(yíng)養(yǎng)廢,渣,渣和發(fā)酵,后,后產(chǎn)生的,菌,菌渣。謝,謝,謝觀看,第二十二,頁(yè),頁(yè)，共二,十,十二頁(yè)。,