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1、糖尿病腎病的藥物治療,.,內容提綱,內容提綱,糖尿病腎?。―KD）,是糖尿病的主要并發(fā)癥之一 是一種較為常見的疾病 是導致終末期腎病（ESRD）的主要原因,糖尿病腎?。―KD）,中國 9 200萬糖尿病患者 1.48億糖尿病前期患者 全球 糖尿病患者的不斷增加 DKD的患病率也隨之提高,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機制研究J.中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):344-346. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組. 糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)J. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎?。―KD）,DKD在糖尿病中的比例 T1DM
2、 33%40% T2DM 20%25% 20092012年我國2型糖尿病患者的DKD 社區(qū)患者中 3050 住院患者中 40左右,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機制研究J.中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):344-346. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組. 糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)J. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎病（DKD）,西方國家 DKD是導致ESRD的首要病因 約占35%,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機制研究J.中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):344-346. 中華醫(yī)學會糖尿病學分
3、會微血管并發(fā)癥學組. 糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)J. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎?。―KD）,20年以上病程的糖尿病腎病患者 ESRD發(fā)生率 40.8/1000人年 需要進行透析或移植等腎臟替代治療,李敏周，高彥彬，馬鳴飛，等.糖尿病腎病發(fā)病機制研究J.中國實驗方劑學雜志,2012,18(22):344-346. 中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組. 糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)J. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,糖尿病腎?。―KD）,糖尿病腎病起病隱匿 一旦進入大量蛋白尿期后，進展至ESRD的速度大約為
4、其他腎臟病變的14倍。,中華醫(yī)學會糖尿病學分會微血管并發(fā)癥學組. 糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)J. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798. New Therapies for Diabetic Nephropathy. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,GFR GFR惡化速度,糖尿病腎?。―KD）,Diabetic nephropathy. http:/dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2010.09.003.,糖尿病腎?。―KD）,Diab
5、etic nephropathy. http:/dx.doi.org/10.1016/j.mpmed.2010.09.003.,糖尿病腎病（DKD）,早期診斷、預防與延緩糖尿病腎病的發(fā)生發(fā)展對提高糖尿病患者存活率，改善其生活質量具有重要意義。,內容提綱,糖尿病腎病發(fā)病機理,腎臟由血管、間質、腎小管、腎小球構成。,Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 8794,糖尿病腎病發(fā)病機理,糖尿病腎病的主要病理特點是腎小球系膜增生、基底膜增厚和K-W
6、結節(jié)。,Vitamin D compounds and diabetic nephropathyJ. Archives of Biochemistry and Biophysics 523 (2012) 8794,糖尿病腎病發(fā)病機理,腎功能與腎小球受損程度相關，并受其影響。 DKD的整個過程與間質纖維化相關。 白蛋白排出的速率受腎小球系膜增生和基底膜增厚影響。,糖尿病腎病發(fā)病機理,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,糖尿病腎病發(fā)病機理,糖尿病腎病發(fā)病機理,高血糖、高血脂、高血壓及蛋白尿等許多因素，均會促進DKD的發(fā)展。 然而特定的遺傳背景決定了以上因素能否起作用。,糖尿病腎病發(fā)病機理,糖尿病腎病發(fā)病機
7、理,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：RASS 腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng),糖尿病腎病發(fā)病機理,糖尿病腎病發(fā)病機理,直接造成腎損害 系膜增生 基底膜增厚 足狀細胞VEGF表達,激活多種葡萄糖依賴的通路,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 5
8、5, No 5 (May), 2010: 928-940,注：VEGF血管內皮生長因子,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,注：PKC 蛋白激酶C； AGEs：糖基化終產物；TGF轉化生長因子；CTGF結締組織生長因子； IL白細胞介素；TNF腫瘤壞死因子。,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,1.糖基化終末產物的生成（AGEs）,腎臟是起著清除AGEs的作用 AGEs
9、聚集首先損害腎臟,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,1.糖基化終末產物的生成（AGEs） 2.多元醇代謝通路的活化,注：AR 醛糖還原酶,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,1.糖基化終末產物的生成（AGEs） 2.多元醇代謝通路的活化 3.蛋白激酶C（PKC）活性升高,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,1.糖基化終末產物的生成（AGEs） 2.多元醇代謝通路的活化 3.蛋白激酶C（PKC）活性升高 4.己糖胺合成通路激活,糖尿病腎病發(fā)病機理,DKD,5.氧化應激,注：ROS:活性樣簇；ECM:細胞外基質,糖尿病腎病發(fā)病機理,Pathophysiology of diabetic nephropathyJ. Cl
10、inical Queries: Nephrology 0102 (2012) 121126,糖尿病腎病發(fā)病機理新認識,DKD,氧化應激 線粒體是ROS主要來源 NOX蛋白家族、NADPH氧化酶是ROS非線粒體主要來源 高糖和高血壓致線粒體形態(tài)和動態(tài)發(fā)生變化，活化ROS。ROS上調NOX，導致微血管病變和DKD發(fā)生。,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83,糖尿病腎病發(fā)病機理新認識,微觀上miRNAs調節(jié)失衡，導致膠原蛋白失衡、纖維蛋
11、白集聚、腎臟肥大，促進了DKD發(fā)生。,DKD,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney Disease. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.,糖尿病腎病發(fā)病機理新認識,胰島素信號途徑 Poly(ADP-ribose) polymerase (PARP) 活化 PPAR（人過氧化物酶增殖體激活受體）影響糖、脂、能量代謝、炎癥反應、再生與腎保護等多種作用，從而在多種ECM（細胞外基質）聚集機制中發(fā)揮作用。特別是其促進TGF-增高導致ECM增高，能被TZDs（噻唑烷二酮類）阻斷證實。,DKD
12、,Recent advances in understanding the biochemical and molecular mechanism of diabetic nephropathyJ. Biochemical and Biophysical Research Communications 433 (2013) 359361,糖尿病腎病發(fā)病機理新認識,骨橋蛋白和巨噬細胞集聚 抑制骨橋蛋白，可以抑制PKC，從而延緩DKD發(fā)生。 M-TOR（雷帕霉素靶蛋白） mTOR影響細胞形狀、質量、增殖及生存。 mTOR是多種類型腎病的調節(jié)因子。 mTOR通路在DKD進展中屬于高度激活的通路。,D
13、KD,Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926,糖尿病腎病發(fā)病機理新認識,纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1） PAI-1通過調控TGF-及腎細胞膜膜外基質增厚而促進DKD進展。,DKD,Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926,糖尿病腎病發(fā)病機理新認識,Rho 家族 Rho家族是一種GTP結合蛋白，構成GTP結合蛋白Ras超家族的一種亞型。
14、RhoA在微血管病變中發(fā)揮著重要作用。,DKD,New Insights Into Molecular Mechanisms of Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis. 63(2)(S2):S63-S83.,DKD內源性保護性因素,胰島素 HO-1（血紅素加氧酶-1） VEGF-A GLP-1和DPP-4抑制劑 激活蛋白C（APC） 內皮他汀和腫瘤抑素 血管生成素：ang1/ang2比例 脂肪細胞因子,Akira Mima. Diabetic nephropathy: protective factors and a new therapeuti
15、c paradigmJ. Journal of Diabetes and Its Complications, 2013,27 :526530.,糖尿病腎病系糖尿病導致腎臟損害，其發(fā)病機制與多種因素密切相關，包括糖代謝紊亂、血流動力學異常、氧化應激、細胞因子參與及遺傳因素等。 雖然近年來許多學者對DKD的發(fā)病機制做了大量的研究，但其機制尚未闡明，進一步研究DKD發(fā)病機制對于尋找本病的有效防治方法具有重要意義。,內容提綱,糖尿病腎病的藥物治療,糖尿病腎病防治專家共識（2014年版） 糖尿病腎病的防治分為三個階段: 第一階段為糖尿病腎病的預防。 第二階段為糖尿病腎病早期治療。 第三階段為預防或延緩
16、腎功能不全的發(fā)生或進展，治療并發(fā)癥，出現腎功能不全者考慮腎臟替代治療。,糖尿病腎病的藥物治療,根據DKD的病理，其治療應該 嚴格控制高血糖、高血壓、血脂障礙、蛋白尿。 嚴格控制肥胖，并停止吸煙。,控制血糖,糖尿病腎病患者的血糖控制應遵循個體化原則。 血糖控制目標： HbA1c7。 對中老年患者，HbAlc不超過7%9%。 由于CKD患者的紅細胞壽命縮短，HbA1c可能被低估。 在CKD 45期的患者中，用果糖胺或糖化血清白蛋白反映血糖控制水平更可靠。,控制血糖,抗高血糖藥物的選擇： 雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類、-糖苷酶抑制劑、二肽基肽酶（DPP-4）抑制劑、胰高血糖素樣肽1（GLP
17、-1）類似物及胰島素。 某些在腎臟代謝或排泄的藥物，GFR60 ml/min/1.73 m2時需酌情減量或停藥。,糖尿病腎病防治專家共識(2014年版)J. 中華糖尿病雜志,2014,6(11):792-798.,控制血壓,血壓升高是加速糖尿病腎病進展的重要因素，也是決定患者心血管病預后的主要風險因素。 T2DM患者 收縮壓140 mmHg 腎功能下降速度為每年13.5% 收縮壓140 mmHg 每年腎功能下降的速度是1%,控制血壓,UKPDS 在處于糖尿病早期的糖尿病患者中采用強化的血壓控制，不但可以顯著減少糖尿病大血管病變發(fā)生的風險，還顯著減少了微血管病變發(fā)生的風險。 大量臨床觀察 嚴格控
18、制高血壓能明顯減少糖尿病腎病患者尿蛋白水平，延緩腎功能損害的進展。 強化血壓控制還可使心血管病終點事件的風險下降20%30%。,控制血壓,降壓藥物的選擇 ACEI或ARB被推薦為糖尿病腎病一線藥物。 糖尿病腎病合并高血壓患者首先使用其中一種，不能耐受時以另外一種替代。 用藥期間應監(jiān)測血清肌酐和血鉀水平。 ACEI或ARB降壓效果不理想時，可聯合使用鈣通道阻滯劑、噻嗪類或袢利尿劑、受體阻滯劑等降壓藥物。,糾正脂代謝紊亂,高脂血癥 糖尿病胰島素抵抗、心血管并發(fā)癥 LDL-C腎小球系膜細胞上的LDL受體系膜細胞和足細胞的損傷加重蛋白尿和腎小球、腎小管間質纖維化的進展 腎病綜合征和腎功能不全加重高脂血
19、癥,糾正脂代謝紊亂,血脂控制目標 糖尿病腎病患者血脂干預治療切點：血LDL-C3.38mmol/L，TG2.26mmol/L。 治療目標：LDL-C降至2.6mmol/L以下（并發(fā)冠心病者降至1.86mmol/L），TG降至1.5mmol/L以下。,糾正脂代謝紊亂,藥物選擇 所有糖尿病患者均應首選口服他汀類藥物，以TG升高為主時可首選貝特類降脂藥。 2型糖尿病患者常見混合性高脂血癥。單一降脂藥大劑量時不良反應增加，為了提高調脂治療的達標率，往往需不同類別調脂藥聯合應用。,糾正脂代謝紊亂,他汀類和貝特類聯用：混合性高脂血癥經單用他汀類或貝特類未達標者，可考慮兩藥聯合治療。一般應單藥治療；必要時謹
20、慎聯合，但劑量應??；兩藥分開時間服用。 他汀類和貝特類聯用時，首選非諾貝特。有以下特殊情況者慎用，包括老年、嚴重肝。腎疾病、甲狀腺功能減退等，并嚴密監(jiān)測和隨訪，一旦發(fā)現異常，及時停藥。,糾正脂代謝紊亂,他汀類和依折麥布聯用：單用他汀類調脂藥治療后LDL-C仍未達標者，可考慮他汀類和依折麥布聯用。 現有證據表明依折麥布和小劑量他汀類聯合應用比單獨增加他汀類劑量能更好地改善血脂紊亂，且安全性好。,腎臟替代治療,GFR低于15 mlmin-11.73m-2的糖尿病腎病患者在條件允許的情況下可選擇腎臟替代治療，包括血液透析、腹膜透析和腎臟移植等。,其他藥物治療,微循環(huán)擴張劑： 胰激肽原酶腸溶片(怡開)
21、：有改善微循環(huán)作用。主要用于微循環(huán)障礙性疾病，如糖尿病引起的腎病、周圍神經病、視網膜病。腦出血及其他出血性疾病的急性期禁用。 羥苯磺酸鈣(導升明)可用于糖尿病性微血管病變：視網膜病及腎小球硬化癥(基-威氏綜合征)，嚴重腎功能不全需透析的患者應減量。,其它藥物治療,探索中藥和中西醫(yī)結合治療糖尿病腎病 中藥抽提物(如大黃酸、雷公藤甲素等)及中成藥(如復方血栓通膠囊、金水寶等)對降低尿白蛋白及改善腎功能有一定的療效，目前正在積累更多循證醫(yī)學的依據。,內容提綱,Potential New Therapies for Diabetic NephropathyJ. American Journal of
22、Kidney Diseases, Vol 55, No 5 (May), 2010: 928-940,Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy and retinopathyJ. Pharmacological Reaserach,2014,http:/dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003,DKD治療新藥物,DKD治療新藥物,DKD治療新藥物,1. Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011
23、;13(1):1926 2.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathyOL. http:/dx.doi.org/10.1016/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis 55:928-940. 4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ.
24、Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,療效不確切,1. Novel Drug Treatment for Diabetic NephropathyJ. Hong Kong J Nephrol 2011;13(1):1926 2.Novel therapeutic approaches for diabetic nephropathy andretinopathyOL. http:/dx.doi.org/10.101
25、6/j.phrs.2014.10.003 3. Potential New Therapeutic Agents for Diabetic Kidney DiseaseJ. Am J Kidney Dis 55:928-940. 4. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物
26、,抗纖維化藥物：吡非尼酮、多西環(huán)素、阿利吉侖 吡非尼酮通過抑制TGF-而發(fā)揮抗纖維化作用而減輕糖尿病腎病的進展。一項小規(guī)模雙盲隨機對照試驗表明：吡非尼酮1200mg/d較安慰劑能明顯增高eGFR。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,多西環(huán)素素通過抑制基質金屬蛋白酶從而
27、降解細胞基質外蛋白，從而延緩糖尿病腎病進展。一項小規(guī)模試驗中，通過ACEI和或ARB及抗高血糖藥物治療的患者使用多西環(huán)素100mg/d和安慰劑，3個月后使用多西環(huán)素的患者能明顯降低尿白蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,阿利吉侖是直接的腎素抑制劑，同時也能抑制T
28、GF-，人體試驗表明尚能降低某些人ACR(單次晨尿白蛋白/肌酐比值)。從作用機制上阿利吉侖能治療糖尿病腎病，但是ALTITUDE研究指出使用1.5至2年阿利吉侖會增加非致命性心臟病風險、低血壓、高血糖及其它腎臟并發(fā)癥。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,B族維生素及其
29、衍生物：吡多胺、苯磷硫胺、B6和B12 吡多胺是B族維生素的衍生物，作為AGE抑制劑已進入II期臨床試驗。近期的隨機雙盲對照試驗顯示，吡多胺較安慰劑能顯著降低血清肌酐。而其它B族維生素衍生物則尚未發(fā)現此功用。,DKD治療新藥物,苯磷硫胺動物試驗表明能使糖尿病腎病患者獲益，然而隨機對照的雙盲試驗顯示，與安慰劑比較，苯磷硫胺在改善糖尿病腎病方面與安慰劑并無顯著的統(tǒng)計學差別。,DKD治療新藥物,一項隨機對照雙盲試驗顯示，經維生素B治療（B6、B12 和葉酸），在第3年時，經維生素B治療的患者較應用安慰劑的患者GFR存在顯著性差異（16.5mL/min/1.73 m2 vs 10.7 mL/min/1
30、.73 m2，中位數差值-5.8; 95% CI, -10.6 -1.1; P=0.02），但又增加了2成卒中、心肌梗死、血管再生和全因死亡風險。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,抗氧化炎癥調節(jié)劑：巴多索隆、己酮可可堿 甲基巴多索隆是一種抗氧化炎癥調節(jié)劑，類似于環(huán)己
31、烯酮前列腺素。BEAM研究表明：甲基巴多索隆25mg，75mg，150mg三個劑量組均較安慰劑組能顯著增高eGFR。BEACON研究初步表明2型糖尿病伴糖尿病腎病的患者甲基巴多索隆能延緩ESRD和心血管疾病導致的死亡。,DKD治療新藥物,己酮可可堿是甲基黃嘌呤衍生物，歷史上用于改善間斷跛行患者血液流動。一些動物試驗和人體試驗表明己酮可可堿可以降低糖尿病腎病患者的尿蛋白，動物試驗表明其還具有抗炎和抗纖維化作用。最近的小規(guī)模試驗表明ACEI聯合己酮可可堿較單用ACEI能顯著降低尿蛋白。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic
32、Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,葡糖氨基葡聚糖：舒洛地特 舒洛地特是80%低分子肝素和20%硫酸皮膚素的聚合物，但在人體一般不表現抗凝作用。Di.N.A.S研究表明，200mg/d劑量組患者用藥4個月能顯著降低白蛋白排泄率，該作用并能持續(xù)到治療后4個月。2008年的一項小規(guī)模初步研究表明，舒洛地特可以影響ACR。在減少尿微量白蛋白方面舒洛地特能降低基線水平20%的尿微量白蛋白
33、。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,PKC抑制劑：魯伯斯塔 魯伯斯塔是PKC抑制劑，同時能降低2型糖尿病病DKD患者泌尿系TGF-濃度，從而發(fā)揮作用。一項小規(guī)模研究顯示，2型糖尿病伴持續(xù)微量白蛋白尿患者應用魯伯斯塔32mg/d 1年，能較基線水平顯著降低ACRs，且
34、未顯著降低GFR，表明其能保護腎功。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,帕立骨化醇2ug/次 1次/日較安慰劑能降低28% 24h尿白蛋白排泄率，15%ACR。 FT-3190是一種抗結締組織生長因子（CTGF），I期臨床試驗表明能顯著降低ACRs。FT-1390抗C
35、TGF表達和激活TGF-的作用又會加重腎臟纖維化。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,DKD治療新藥物,AST-120是一種口服吸附劑，能吸附硫酸吲哚酚、尿毒素甲基胍等毒性物質，同時可通過抑制TGF-表達而抗纖維化，從而延緩糖尿病腎病發(fā)展。 尿素張素受體拮抗劑palosuran也被報道能顯著降低白蛋白排泄率。,Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney DiseaseJ. Update on Potential Drugs for the Treatment of Diabetic Kidney Disease. Clin Ther. 2012;34:12371246.,謝謝，歡迎批評指正！,
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