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1、病因及其因果推斷Causes and Causal Inference,第10章,2,本章要點,第一節(jié) 病因的概念 第二節(jié) 疾病發(fā)生的基本條件 第三節(jié) 病因研究的基本方法 第四節(jié) 因果推斷的邏輯方法 第五節(jié) 因果關(guān)系的推斷,3,第一節(jié) 病因的概念 * 流行病學研究必然涉及病因的推斷 * 病因推斷的核心任務(wù)是排除各種可能的 偏倚，確保其真實性 * 病因推斷的主要邏輯推理方法是假設(shè)演繹法、Mill準則、概率性推廣的歸納統(tǒng)計推理。,4,人們對病因認識的發(fā)展過程：,上帝、妖怪,,,人,疾病,（神罰學說）,,金木水火土,,人,,疾病,（樸素唯物主義學說）,病原微生物,,人,,疾病,（生物致病學說）,
2、,,,,病因,宿主,環(huán)境,（生態(tài)學模型天平模式）,或,,,宿主,病因,環(huán)境,（生態(tài)學模型三角模式）,,,,,,,生物環(huán)境,社會環(huán)境,理化環(huán)境,機體,,遺傳,（生態(tài)學模型 輪狀模式）,5,1. 病因的定義 現(xiàn)代流行病學的病因定義 Lilienfeld： 那些能使人群發(fā)病概率升高的因素，就可認為是病因，其中某個或多個因素不存在時，人群疾病頻率就會下降。,,,Lilienfeld AM.（1920-1984） 約翰.霍普金斯大學 流行病學教授,6,流行病學一般將病因稱為危險因素（risk factor）或決定因素（determinant）,其含義就是指能使疾病發(fā)生概率升高的因素。,,7,2. 病因模
3、型 生態(tài)學模型 疾病因素模型 病因網(wǎng)絡(luò)模型,,8,1）. 生態(tài)學模型 將機體與環(huán)境作為一個整體來考慮 分類 流行病學三角模型 輪狀模型,9,,宿主,環(huán)境,動因,,,,,,,,,,,,生物環(huán)境,社會環(huán)境,遺傳內(nèi)核,宿主,理化環(huán)境,圖6 流行病學三角,圖7 輪狀模型,10,2）. 疾病因素模型 特點 病因分類操作性強 較強的實踐指導意義 沒有動因確定的困難 層次 外圍的遠因 致病機制的近因,11,社會經(jīng)濟因素,生物學因素,環(huán)境因素,心理、行為因素,衛(wèi)生保健因素,醫(yī)學生物學因素 （機制）,疾病,,,,,,,,,,,,疾病因素模型,疾病因素模型,12,3）. 病因網(wǎng)絡(luò)模型 按生態(tài)學模型
4、或疾病因素模型提供的框架尋找多方面的病因，這些病因相互存在聯(lián)系，串起來構(gòu)成一條病因鏈，多個病因鏈交錯聯(lián)接起來就形成一張病因網(wǎng),13,14,1.宿主因素： 遺傳 免疫 心理 內(nèi)分泌,2.環(huán)境因素： 外環(huán)境中各種有害因素的總和。 生物因素 理化因素 社會因素,3、病因的分類,（一）按來源分類,15,（二）按作用分類 1.必要病因： 結(jié)果發(fā)生必具有該病因，但具有該病因并不一定都發(fā)生該結(jié)果。,,結(jié)核桿菌,結(jié)核,2.充分病因：,如果有該病因存在，則一定發(fā)病；但發(fā)病并不一定都存在該病因。,急性闌尾炎,,腹痛,腹痛一定由闌尾炎引起？,16,3.充分必需病因： 該病因存在，則一定發(fā)
5、病，發(fā)病一定有該病因存在。 接觸高壓電引起電擊， 電擊必因接觸高壓電。 4.復合病因： 既不是必需病因，也不是充分病因，它們的存在只是增加發(fā)病概率。 霍亂：胃酸被沖淡，飲生水等。,17,4.、病因鏈(因果聯(lián)接方式) 多病因?qū)W說把與發(fā)病有關(guān)的各種事物均看作病因，其中有的與發(fā)病直接有關(guān)，另一些可能只與發(fā)病有間接關(guān)系，但都是不可少的。 各病因因素之間的關(guān)系是是復雜的。 1.無因自然無果，有果必然有因，但有因未必全有果。,因,,果,,無果,白喉與白喉桿菌,18,2.一因多果,因,,,,果1,果2,果3,吸煙,,,,肺癌,冠心病,慢支,3.多因一果,因2,因3,因1,,,,果,缺
6、乏運動,肥胖,高血脂,高血壓,,,,,冠心病,19,4.多因多果,高脂膳食、缺乏體力活動、吸煙、飲酒,,高血壓、冠心病、大腸癌,5.因因協(xié)同引起一果,因1因2,,果,吸煙接觸石棉,,肺癌,20,6.因因相加引起一果,因1因2因3,,果,未免疫機體遭受深部創(chuàng)傷被土壤中破傷風桿菌污染破傷風繁殖,,破傷風,7.因果相聯(lián)引起一果,感染病毒,,感冒,,誘發(fā)結(jié)核,,運用鏈霉素,,超量使用鏈霉素,,耳聾,21,第二節(jié) 疾病發(fā)生的基本條件 疾病發(fā)生的必備要素：致病因子、宿主、環(huán)境,一.致病因子 能引起疾病的因素統(tǒng)稱為致病因子。 1.生物致病因子 2.物理致病因子 3.化學致病因子,22,二.宿主 能給病原體
7、提供營養(yǎng)和生存場所的生物。 1.遺傳因素 2.免疫狀況 3.年齡性別 4.種族 5.性格、氣質(zhì)和精神心理狀態(tài) 6.行為因素,23,三.環(huán)境 自然環(huán)境 社會環(huán)境,24,第三節(jié) 病因研究的基本方法 一.描述性研究 現(xiàn)況調(diào)查和生態(tài)學研究等。 以描述疾病“三間”分布的特征為基礎(chǔ)，提出病因假設(shè)。,25,二. 分析性研究 如隊列研究和病例對照研究。 以便確定危險因素與疾病之間是否存在統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，以及關(guān)聯(lián)強度（OR值或RR值）的大小，從而對可能的病因作出判斷。,26,三. 實驗性研究 如現(xiàn)場實驗、社區(qū)實驗和臨床實驗。 常用來驗證病因假說。,27,第四節(jié) 因果推斷的邏輯方法 假設(shè)演繹法 Mill準則 因
8、果性實驗中的對照法則,28,假設(shè)演繹法的推理過程 因為假設(shè)H ,所以推出證據(jù)E (演繹推理) 因為獲得證據(jù)E ,所以反推假設(shè)H (歸納推理）,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,一、假設(shè)演繹法,29,假設(shè)演繹法的應用 假設(shè)H :乙型肝炎病毒（HBV）持續(xù)感染導致原發(fā)性肝癌（PHC） 根據(jù)該假設(shè)H，加上相關(guān)背景知識為前提，演繹地推出若干具體經(jīng)驗證據(jù) E1 （肝癌病例的HBV感染率高于對照） E2 （HBV感染隊列肝癌發(fā)生率高于對照） E3 （控制HBV感染后，肝癌的發(fā)生率下降） 如果證據(jù)E1，E2，E3 成立，則假設(shè)H亦獲得相應強度的歸納支持。,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,
9、30,二、Mill準則,分類 求同法 差異法 同異并用法 共變法 剩余法,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,31,求同法（method of agreement） 是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾獥l件的方法 推理形式為： 事件（病例,A）有關(guān)（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c A,D,E -------- a,d,e A,F,G -------- a,f,g -------- 所以，a 是A的必要條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,32,求異法（method of difference） 是辨別某類事件或?qū)傩缘某浞謼l件的方法 推理形式為： 事件（對照,非A）有關(guān)（暴露）因素 B,C
10、-------- (a不出現(xiàn)),b,c D,E -------- (a不出現(xiàn)),d,e F,G -------- (a不出現(xiàn)),f,g --------- 所以，a 是A的充分條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,33,同異并用法（joint method of agreement and difference） 是辨別某類事件或?qū)傩缘谋匾页浞謼l件的方法 推理形式為： (1)求同部分 并且 (2)求異部分所以，a 是A的必要且充分條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,34,共變法（method concomitant variation） 當有關(guān)（暴露）因素是等級或定量的，并與事件（結(jié)局）效應成
11、量變關(guān)系（劑量反應關(guān)系），才 可以應用共變法。推理形式為： 事件（效應,A）有關(guān)（暴露）因素 A1,B,C -------- a1,b,c A2,D,E -------- a2,d,e A3,F,G -------- a3,f,g -------- 所以，a 是A的必要條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,35,剩余法（method of residues） 對某復合結(jié)局事件（A,B,C），已知它的有關(guān)（暴露）因素在特定的范圍內(nèi)（a,b,c），通過先前的歸納又知道b說明B，c說明C，那么剩余的a必定說明A。 結(jié)局事件 有關(guān)（暴露）因素 A,B,C -------- a,b,c B -----
12、--- b C-------- c 所以，剩余a 是A的必要條件,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,36,歸納統(tǒng)計推理 S類的部分（S1,S2,S3Sn）具有屬性P，并且尚未觀察到反例，所以S類全部都具有屬性P 。 對于概率論因果觀而言，需要作概率性推廣，這就是歸納統(tǒng)計推理： S1 -------- P S2-------- P S3-------- 非P -------- Sn-------- P (其中m/n部分具有P屬性) 所以，S類的m/n部分具有P屬性,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,37,三、因果性實驗中的對照法則,設(shè)立對照的必要性 生物學或醫(yī)學的研究對象過于復雜，很
13、難僅僅通過實驗室或其他外在條件來控制干擾 干擾作用（背景或基線）或自發(fā)變化體現(xiàn)在對照組上，通過與實驗組比較，這些非處理因素的作用就可加以排除。,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,38,如設(shè)實驗（處理因素）的效應為T，干擾（非處理因素）的效應為C，則： 實驗（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應 = T + C 對照組表現(xiàn)出來的效應 = C 實驗（處理）的凈效應 =（T + C）- C = T 需要注意的是 實驗（處理）組表現(xiàn)出來的混合效應（T + C） 是通過處理前后兩輪測量值之差確定的,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,39,保證對照的有效性 各組除了處理因素不同，所有其他因素應盡可能相同。有可比性的對照，才是有
14、效的對照。 各組干擾（非處理因素）的可比性 各組效應測量的可比性,第二節(jié) 因果推斷的邏輯方法,40,第三節(jié) 統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián),統(tǒng)計學關(guān)聯(lián) 因果關(guān)聯(lián),41,一、統(tǒng)計學關(guān)聯(lián) 狹義的統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)（association） 指分類資料的相關(guān) 廣義的關(guān)聯(lián) 等同于相關(guān)，包括分類、等級和計量資料，即是有關(guān)聯(lián),第三節(jié) 統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián),42,二、因果關(guān)聯(lián) 有時間先后的相關(guān)關(guān)系 病因（暴露條件E）與疾?。―）呈相關(guān) 防治措施與特定效應呈相關(guān),第三節(jié) 統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián),43,E與D,,有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)否,有偏倚否,有時間先后否,圖10-4 因果關(guān)系判斷進程,提出假設(shè),排除偶然,排除虛假,前因后果,,,第三節(jié)
15、 統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián),44,,圖10-5 關(guān)聯(lián)分類圖,偶然 關(guān)聯(lián),有統(tǒng)計學 意義關(guān)聯(lián),非因果關(guān)聯(lián) （選擇、測量或混雜偏倚）,因果關(guān)聯(lián) （有時間先后）,間接因果關(guān)聯(lián) （間接病因）,直接因果關(guān)聯(lián) （直接病因）,關(guān)聯(lián),,,,,,,第三節(jié) 統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián),45,因果推斷標準的發(fā)展 常用的因果推斷標準 病因推斷標準應用舉例,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,46,一、因果推斷標準的發(fā)展 Henle-Koch原理（1882）,Henle（1809-1885）,Koch (1843-1910）,Friedrich Gustav Jacob Henle，猶太人，德國解剖學家和病理學者，首先提出感染的寄生病原論,
16、Robert Koch，德國19世紀著名細菌學家1905年獲得醫(yī)學諾貝爾獎，Henle的學生, 證實了Henle微生物學上的假設(shè),第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,47,疾病患者中總是能檢出該病原體 其他疾病的患者中不能檢出該病原體 疾病患者中分離該病原體，傳代培養(yǎng)物能引起實驗動物患相同疾病 能從患該病動物中分離到相同病原體,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,48,美國“吸煙與健康報告”委員會提出（1964） (1)關(guān)聯(lián)的時間順序 (2)關(guān)聯(lián)的強度 (3)關(guān)聯(lián)的特異性 (4)關(guān)聯(lián)的一致性或可重復性 (5)關(guān)聯(lián)的連貫性或合理性,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,49,防治效應推斷標準的發(fā)展 從實驗設(shè)計上大致可分成
17、三個階段： 單純時間前后的臨床病例觀察 指對處理前后比較或僅對處理后的單個或少數(shù)病例的臨床觀察，尤其是在傳統(tǒng)醫(yī)學的臨床觀察中。 通過試驗來嘗試或證實特定疾病療法的效果(培根)。,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,50,多病例的分組比較觀察 指有處理組與比較組的臨床觀察 18世紀 G. Berkeley 提出對照臨床試驗的觀點 18世紀 J. Lind 關(guān)于壞血病的治療試驗 19世紀 KanehiroTakaki關(guān)于腳氣病的治療試驗 20世紀初 Goldberg 關(guān)于燥皮病的治療試驗,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,51,隨機化對照臨床試驗(RCT) 嚴格意義上的對照組（控制組）必須涉及隨機分配 H
18、ill (RCT之父) 1946年設(shè)計的鏈霉素治療肺結(jié)核效果評價方案 1970年代， RCT從框架設(shè)計、對象選擇、資料分析以及結(jié)論推斷形成評價防治效應的標準 準實驗設(shè)計（非隨機化分配）,較多用于預防試驗，但在隨機化分配上存在可行性的問題,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,52,二、常用的因果推斷標準 關(guān)聯(lián)的時間順序 懷疑病因X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前 實驗和隊列研究病例對照和生態(tài)學研究橫斷面研究 慢性病需注意X與Y的時間間隔,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,53,關(guān)聯(lián)的強度 關(guān)聯(lián)的強度越大，同弱關(guān)聯(lián)相比，該關(guān)聯(lián)為因果的可能性就越大 一個強關(guān)聯(lián)如果為混雜因素所致，該混雜因素與疾病的關(guān)聯(lián)將更強 弱的關(guān)
19、聯(lián)更可能是未識別的偏倚所致,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,54,關(guān)聯(lián)強度的測定 OR（病例對照研究） RR（隊列研究） PF(實驗研究） 劑量-反應關(guān)系 生態(tài)學相關(guān),第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,55,關(guān)聯(lián)的可重復性 在不同的人群、地區(qū)和時間可以重復觀察到 特點 觀察性研究實驗性研究 可重復性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加 少數(shù)或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設(shè),第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,56,關(guān)聯(lián)的合理性 解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾（客觀評價） 高脂血癥與冠心病的因果關(guān)聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)以及動物實驗結(jié)果吻合 研究者的主觀評價 吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，設(shè)想化學物質(zhì)沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變,第
20、四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,57,研究的因果論證強度 設(shè)計類型與它的論證強度密切相關(guān) 實驗性研究觀察性研究 有對照的研究無對照的研究 以個體為分析單位的研究以群組為分析單位（生態(tài)學） 的研究。 滿足時間順序和可重復性 控制各類偏倚的干擾,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,58,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,,59,三、病因推斷標準應用舉例,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍,60,時間順序的證據(jù) 324例幽門螺桿菌感染者，10年中有11發(fā)生十二指腸潰瘍 133例非感染者0.8發(fā)生十二指腸潰瘍 感染在前，發(fā)病在后,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,61,關(guān)聯(lián)強度的證據(jù) 90100
21、的十二指腸患者存在幽門螺桿菌感染，OR10 感染者11在10年中發(fā)生該病，RR10 可重復性證據(jù) 許多研究者得到相同結(jié)果,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,62,合理性證據(jù) 幽門螺桿菌結(jié)合部位在胃竇細胞，可隨著胃竇細胞進入十二指腸，引起炎癥 實驗研究（高論證強度）的證據(jù) 清除幽門螺桿菌可使十二指腸潰瘍愈合，其效果等同于組胺受體拮抗劑,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,63,可以判定 幽門螺桿菌感染與十二指腸潰瘍有因果關(guān)聯(lián),64,四、防治效應推斷標準應用舉例 時間順序的證據(jù) 對于防治試驗而言，處理與效應的前后時間順序是比較明確的。,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,65,效應強度的證據(jù) 1990年代
22、初Holzgreve等分析了5個隨機化對照臨床試驗結(jié)果，顯示老年高血壓病人降壓治療可使總死亡率降低20%，使心血管病死亡率降低33%，使致命性心血管意外發(fā)生率降低40%，使冠心病發(fā)病率降低15% 。 McMahon等的meta分析和Lever等的綜合分析也得到類似結(jié)果。,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,66,可重復性證據(jù) 許多研究者得到相同結(jié)果。 合理性證據(jù) 我國進行的腦卒中后抗高血壓治療試驗中，即使血壓正常者進一步降低血壓，也未見不利影響。 HOT研究證實收縮壓或舒張壓從最佳值進一步降低，不會增加心血管病危險，并沒有“J型曲線”存在的證據(jù)。,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,67,研究設(shè)計類型
23、的論證強度 上述臨床試驗均為隨機化對照試驗，雙盲、單盲或開放，達到較高的論證強度。 從以上證據(jù)，可以判定老年高血壓病人降壓治療可以降低心血管病發(fā)生和死亡的危險，可獲得多方面的益處。,第四節(jié) 因果關(guān)聯(lián)的推斷標準,68,二.致病因子 1.生物致病因子 2.物理致病因子 3.化學致病因子,69,五、病因研究方法,（一）描述疾病分布 （二）提出假說 常用的邏輯推理方法： 1.求同法 2.求異法 3.同異并用法 4.類比法 5.剩余法 6.歸納統(tǒng)計推理,70,（三）驗證病因假說： 即判斷有無統(tǒng)計學聯(lián)系。 病例對照研究 隊列研究 實驗研究 （四）排除
24、虛假聯(lián)系 設(shè)計不合理、各種偏倚引起 續(xù)發(fā)關(guān)聯(lián),71,關(guān)聯(lián)的分類,,關(guān)聯(lián),偶然關(guān)聯(lián),有統(tǒng)計學意義關(guān)聯(lián),虛假關(guān)聯(lián)（選擇、測量或混雜偏倚）,因果關(guān)聯(lián) （有時間先后）,間接因果關(guān)聯(lián)（間接病因）,直接因果關(guān)聯(lián)（直接病因）,圖10 關(guān)聯(lián)分類總結(jié),,,,,,,72,,聯(lián)系：某2個事件經(jīng)常伴隨發(fā)生。 統(tǒng)計學聯(lián)系：以人群為對象，通過統(tǒng)計學方法進行檢驗證實的聯(lián)系。 偶然聯(lián)系：經(jīng)統(tǒng)計學方法檢驗無關(guān)聯(lián)的聯(lián)系。,73,統(tǒng)計關(guān)聯(lián)到因果關(guān)聯(lián)（2）,E與D,,有統(tǒng)計關(guān)聯(lián)否,有偏倚否,有時間先后否,圖9 因果關(guān)系判斷進程,提出假設(shè),排除偶然,排除虛假,前因后果,,,74,（五）病因判定的標準 1.關(guān)聯(lián)的時間順序 2.關(guān)
25、聯(lián)的強度 3.關(guān)聯(lián)的可重復性 4.關(guān)聯(lián)的合理性 5.結(jié)論的論證強度,75,（一）關(guān)聯(lián)的時間順序 懷疑病因X疾病Y，則X必須發(fā)生于Y之前 實驗和隊列研究病例對照和生態(tài)學研究橫斷面研究 慢性病需注意X與Y的時間間隔,,76,石棉暴露 肺癌 石棉暴露3年后發(fā)生肺癌 非石棉引起,,15-20年,例如,77,（二）關(guān)聯(lián)的強度 關(guān)聯(lián)的強度越大，因果的可能性就越大 混雜因素可能導致強關(guān)聯(lián)和弱關(guān)聯(lián) 防治試驗的絕對效應或歸因比例指標越大，因果性就越強,78,測定 (1) OR、RR，PF（預防分數(shù)）或功效比例等 (2)劑量-反應關(guān)系：等級OR或RR，各等級絕對效應，等級相關(guān)系數(shù)和積差相關(guān)系數(shù)等 (3)生
26、態(tài)學相關(guān)：利用群組資料計算相關(guān)系數(shù)，反映分布的一致性,79,（三）關(guān)聯(lián)的可重復性 關(guān)聯(lián)可以在不同的人群、不同的地區(qū)和不同的時間重復觀察到 特點 觀察性研究<實驗性研究 可重復性使因果關(guān)聯(lián)的可能性增加 少數(shù)或個別研究的不同不能簡單反駁因果假設(shè),80,（四）關(guān)聯(lián)的合理性 (1) 解釋與現(xiàn)有理論知識不矛盾 例如，高脂血癥與冠心病的因果關(guān)聯(lián)，與冠狀動脈粥樣硬化的病理證據(jù)以及動物實驗結(jié)果吻合 (2) 研究者的主觀評價 例如，吸煙與肺癌的關(guān)聯(lián)，設(shè)想化學物質(zhì)沉積在呼吸系統(tǒng)上引起癌變,81,（五）研究的因果論證強度 設(shè)計類型與它的論證強度密切相關(guān) 好類型應具備 滿足時間順序和可重復性 控制各類偏倚的干擾,82,表3 研究設(shè)計與因果論證強度,
流行病學第八章病因與因果關(guān)系
