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1、青霉素類藥物,,,目錄,,1,,作用機制及耐藥機制,2,,,3,,,4,,臨床應用,研發(fā)歷史,分類,,,研發(fā)歷史,,,英國病理學家霍華德弗洛里與生物化學家錢恩實現對青霉素的分離與純化,美國制藥企業(yè)開始對青霉素進行大批量生產,1928,1938,1941,1942,英國細菌學家亞歷山大弗萊明發(fā)現并命名“青霉素”,德國化學家恩斯特錢恩，開始做提純實驗,1945年，弗萊明、弗洛里和錢恩因“發(fā)現青霉素及其臨床效用”而共同榮獲了諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。,,,作用機制,1,抑制轉肽酶活性,,,,-內酰胺類抗生素是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的合成而顯示殺菌作用。 細胞壁由復雜的多聚物肽聚糖構成，肽聚糖由多糖和多
2、肽組成。5個甘氨酸基的多肽和氮乙酰胞壁酸葡萄糖胺連接，肽鏈的末端是D-丙氨酰-D-丙氨酸。青霉素結合蛋白（PBPs）具有轉肽酶功能，催化轉肽反應，使末端D-丙氨酸脫落并與臨近多肽形成交叉網狀聯結，從而使細胞壁結構堅韌。-內酰胺類抗生素與天然D-丙氨酰-D-丙氨酸結構類似，他們可以和PBPs活性位點通過共價鍵結合，抑制轉肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導致細胞壁缺損，引起細菌細胞死亡,,,作用機制,2,增加細菌細胞壁自溶酶活性,,,,-內酰胺類抗生素使細菌裂解死亡最終是由于細胞壁自溶酶的活性增加，產生自溶或胞壁質水解。自溶酶的活性可能與維持細菌細胞的正常功能與分裂有關。另外有證據表明-內酰胺類
3、抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。,,,耐藥機制,1,2,生成-內酰胺酶（最常見）,藥物對PBPs的親和力降低,藥物在作用部位不能達到有效濃度,3,（1）孔道蛋白數量和質量的改變 （2）主動外排系統(tǒng)加強,青霉素類,1,2,,,天然青霉素（青霉素G）,部分合成青霉素,,,5,,,4,,,3,,,2,,,1,口服耐酸青霉素,耐酶青霉素,廣譜青霉素,抗銅綠假單胞菌青霉素,抗革蘭陰性桿菌青霉素,,,分類,,,青霉素G,目前仍為治療敏感菌的首選藥物，常肌內注射其鈉鹽,,,1,口服耐酸青霉素,,,2,耐酶青霉素,,,3,廣譜青霉素,,抗銅綠假單胞菌青霉素,4,,,5,抗革蘭陰性桿菌青霉素,美西林、替莫西林,
4、,,適應癥,,其中青霉素為以下感染的首選藥物： 1溶血性鏈球菌感染，如咽炎、扁桃體炎、猩紅熱、丹毒、蜂窩織炎和產褥熱等。 2肺炎鏈球菌感染如肺炎、中耳炎、腦膜炎和菌血癥等。 3不產青霉素酶葡萄球菌感染。 4炭疽。 5破傷風、氣性壞疽等梭狀芽孢桿菌感染。 6梅毒（包括先天性梅毒）。 7鉤端螺旋體病。 8回歸熱。 9白喉。 10青霉素與氨基糖苷類藥物聯合用于治療草綠色鏈球菌心內膜炎。,青霉素適用于敏感細菌所致各種感染，如膿腫、菌血癥、肺炎和心內膜炎等。,,,適應癥,,青霉素亦可用于治療： 1流行性腦脊髓膜炎。 2放線菌病。 3淋病。 4奮森咽峽炎。 5萊姆病。 6多殺巴斯德菌感染。 7鼠咬熱。 8
5、李斯特菌感染。 9除脆弱擬桿菌以外的許多厭氧菌感染。 風濕性心臟病或先天性心臟病患者進行口腔、牙科、胃腸道或泌尿生殖道手術和操作前，可用青霉素預防感染性心內膜炎發(fā)生。,,,,用法用量,,青霉素由肌內注射或靜脈滴注給藥。 1成人：肌內注射，一日80萬200萬單位，分34次給藥；靜脈滴注：一日200萬2000萬單位，分24次給藥。 2小兒：肌內注射，按體重2.5萬單位/kg，每12小時給藥1次；靜脈滴注：每日按體重5萬20萬/kg，分24次給藥。 3新生兒（足月產）：每次按體重5萬單位/kg，肌內注射或靜脈滴注給藥；出生第一周每12小時1次，一周以上者每8小時1次，嚴重感染每6小時1次。 4早產兒
6、：每次按體重3萬單位/kg，出生第一周每12小時1次，24周者每8小時1次；以后每6小時1次。 5腎功能減退者：輕、中度腎功能損害者使用常規(guī)劑量不需減量，嚴重腎功能損害者應延長給藥間隔或調整劑量。當內生肌酐清除率為1050ml/分時，給藥間期自8小時延長至812小時或給藥間期不變、劑量減少25%；內生肌酐清除率小于10ml/分時，給藥間期延長至1218小時或每次劑量減至正常劑量的25%50%而給藥間期不變。 6肌內注射時，每50萬單位青霉素鈉溶解于1ml滅菌注射用水，超過50萬單位則需加滅菌注射用水2ml，不應以氯化鈉注射液為溶劑；靜脈滴注時給藥速度不能超過每分鐘50萬單位，以免發(fā)生中樞神經系
7、統(tǒng)毒性反應。,,,不良反應,,1過敏反應：青霉素過敏反應較常見，包括蕁麻疹等各類皮疹、白細胞減少、間質性腎炎、哮喘發(fā)作等和血清病型反應；過敏性休克偶見，一旦發(fā)生，必須就地搶救，予以保持氣道暢通、吸氧及使用腎上腺素、糖皮質激素等治療措施。 2毒性反應：少見，但靜脈滴注大劑量本品或鞘內給藥時，可因腦脊液藥物濃度過高導致抽搐、肌肉陣攣、昏迷及嚴重精神癥狀等（青霉素腦病）。此種反應多見于嬰兒、老年人和腎功能不全患者。 3赫氏反應和治療矛盾：用青霉素治療梅毒、鉤端螺旋體病等疾病時可由于病原體死亡致癥狀加劇，稱為赫氏反應；治療矛盾也見于梅毒患者，系治療后梅毒病灶消失過快，而組織修補相對較慢或病灶部位纖維組
8、織收縮，妨礙器官功能所致。 4二重感染：可出現耐青霉素金葡菌、革蘭陰性桿菌或念珠菌等二重感染。 5應用大劑量青霉素鈉可因攝入大量鈉鹽而導致心力衰竭。,,,禁忌癥,,有青霉素類藥物過敏史或青霉素皮膚試驗陽性患者禁用。,,,注意事項,,1應用本品前需詳細詢問藥物過敏史并進行青霉素皮膚試驗，皮試液為每1ml含500單位青霉素，皮內注射0.050.1ml，經20分鐘后，觀察皮試結果，呈陽性反應者禁用。必須使用者脫敏后應用，應隨時作好過敏反應的急救準備。 2對一種青霉素過敏者可能對其他青霉素類藥物、青霉胺過敏，有哮喘、濕疹、枯草熱、蕁麻疹等過敏性疾病患者應慎用本品。 3青霉素水溶液在室溫不穩(wěn)定，20單位/ml青霉素溶液30放置24小時效價下降56%，青霉烯酸含量增加200倍，因此應用本品須新鮮配制。 4大劑量使用本品時應定期檢測電解質； 5對診斷的干擾： (1)應用青霉素期間，以硫酸銅法測定尿糖時可能出現假陽性，而用葡萄糖酶法則不受影響。 (2)靜脈滴注本品可出現血鈉測定值增高。 (3)本品可使血清丙氨酸氨基轉移酶或門冬氨酸氨基轉移酶升高。,,謝謝,
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