凍干制劑工藝與車間設(shè)計(jì).ppt

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凍干制劑,1、定義： 用冷凍干燥法制得的注射用無(wú)菌粉末稱為凍干制劑。 凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物（如干擾素、輔酶A及血液制品等）均需制成凍干制劑。,注射劑,,可滅菌的注射劑：大輸液、水針劑,不可滅菌的注射劑：無(wú)菌分裝粉針、凍干制劑,一、概 述,2、特點(diǎn)：,①、確保產(chǎn)品質(zhì)量。 低溫、真空干燥下；水分低；真空或充氮后密封；可長(zhǎng)期保存 。 ②、藥品復(fù)溶性好。 產(chǎn)品質(zhì)地疏松 ，加水后迅速溶解并恢復(fù)藥液原有的特性。 ③、產(chǎn)品劑量準(zhǔn)確，外觀優(yōu)良。 ④、容易實(shí)現(xiàn)無(wú)菌操作。 ⑤、改善生產(chǎn)環(huán)境、避免有害粉塵。 ⑥、不足之處：溶劑不能隨意選擇，技術(shù)比較復(fù)雜；需特殊生產(chǎn)設(shè)備、成本較高、產(chǎn)量低 。,二、生產(chǎn)工藝及環(huán)境區(qū)域劃分：,凍干原料,玻 璃 瓶,膠 塞,擦洗消毒,洗 瓶,酸堿處理,配 料,無(wú)菌過(guò)濾,干燥滅菌,飲用水洗,凍干壓塞,灌裝加塞,冷 卻,純 水 洗,注射用水,干燥滅菌,目 檢,軋 蓋,滅 菌,,A級(jí),貼簽包裝,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,鋁 蓋,,,,,,,,,C級(jí),B級(jí),,,,,,,冷 卻,無(wú)菌過(guò)濾,灌裝加塞,凍干壓塞,,,,,,,三、凍干工藝,1、凍干流程 冷凍干燥是將溶液在低溫下預(yù)先凍結(jié)成固體，然后在低壓條件下，從凍結(jié)狀態(tài)直接升華除去水分的一種干燥方法。,藥物溶液,,低溫凍結(jié),,升華干燥,,真空系統(tǒng),冷凍機(jī)組,,,,,,,其流程如下：,2、冷凍干燥原理：,原理用水的三相圖說(shuō)明：,,,,,,A、降溫、冷凍,B、抽真空、升華,低共熔點(diǎn)是在水溶液冷卻過(guò)程中，溶劑和溶質(zhì)同時(shí)析出結(jié)晶混合物時(shí)的溫度。 測(cè)定低共熔點(diǎn)的方法有熱分析法和電阻法,,,,,E,F,G,圖4-9 水的三相平衡圖,3、凍干機(jī),冷凍干燥機(jī)由凍干箱、冷凝器、冷凍系統(tǒng)、真空系統(tǒng)、冷熱交換系統(tǒng)組成，如圖4-61,圖4-6 冷凍干燥機(jī)系統(tǒng)圖 1. 干燥箱；2. 冷熱擱板； 3. 真空測(cè)頭；4. 分流閥； 5. 大蝶閥；6. 凝結(jié)器； 7. 小蝶閥；8. 真空餾頭； 9. 鼓風(fēng)機(jī)；10. 羅茨真空泵11. 旋片式真空泵；12. 油路管；13. 油水冷卻管； 14. 制冷低壓管路；15. 油泵；16. 冷凍機(jī)；17. 油分離器18. 熱交換器；19. 制冷高壓管路；20. 水冷凝器21.干燥過(guò)濾器,凍干機(jī),凍干箱,,冷凝器,,冷凍系統(tǒng),真空系統(tǒng),,冷熱交換,,,,,,,,,,,,,,,①、凍干箱：,制品的凍干場(chǎng)所、擱板內(nèi)通導(dǎo)熱液、箱內(nèi)有西林瓶壓塞機(jī)構(gòu)。 ②、冷凝器： 作用是將來(lái)自凍干箱中制品所升華的水汽進(jìn)行冷凝。 ③、冷凍系統(tǒng)： 作用是為冷凝器及凍干箱提供冷源。 在冷凝器內(nèi)，采用直接蒸發(fā)式；在凍干箱內(nèi)采用間接供冷。 ④、真空系統(tǒng)： 作用是使凍結(jié)的冰升華。 ⑤、冷熱交換系統(tǒng)： 作用是將循環(huán)于擱板中的導(dǎo)熱液進(jìn)行降溫或升溫。,⑥、凍干機(jī)操作參數(shù)：,凍結(jié)溫度： 物質(zhì)的低共熔點(diǎn)以下10～20℃。 水分捕集溫度： 操作壓力的飽和溫度以下。 操作壓力： 凍結(jié)物質(zhì)溫度的飽和蒸汽壓以下。 加熱溫度： 被干燥物的允許溫度。,4、冷凍干燥工藝過(guò)程,包括預(yù)凍和干燥二個(gè)階段，其中干燥又可分為第一階段干燥和第二階段干燥。 （1）預(yù)凍： 預(yù)凍是在常壓下使制品凍結(jié)，達(dá)到升華干燥的狀態(tài)。 預(yù)凍溫度； 冷卻速度； 有速凍法和慢凍法 速凍法： 速凍形成細(xì)微冰晶，制得產(chǎn)品疏松易溶。但升華速度較慢，成品引濕性也較大，對(duì)于酶類或活菌的保存有利；,慢凍法：,慢凍法所得晶體較大，但凍干效率提高，升華后制品中空隙相對(duì)較大。,（2）干燥階段：制品預(yù)凍后，啟動(dòng)真空泵，冰的升華隨即開(kāi)始。,,,,預(yù)凍,第一階段干燥,第二階段干燥,,,,,,,,,壓力 Pa,溫度 0C,時(shí)間,h,第一階段干燥： 干燥速度依賴于水汽的傳遞排出速率及所需的升華熱。 升華所需熱量主要依靠擱板對(duì)制品的熱傳導(dǎo),圖4-10 凍干曲線,第二階段干燥：目的是去除制品內(nèi)以吸附形式結(jié)合的水分。,一方面適當(dāng)提高板溫；,為防止制品破壞，干層不得超過(guò)允許溫度； 傳遞給冰的熱量與水分升華所需熱量平衡。 第一階段干燥終點(diǎn)判斷：用“壓力升法”,,,,預(yù)凍,第一階段干燥,終點(diǎn),第二階段干燥,,,,,,,,,,,,,,,,,,壓力 Pa,溫度 0C,時(shí)間,h,,,另一方面因水汽量減少，箱內(nèi)壓力有所下降，確保吸附水分的排除 。,,,（3）凍干終點(diǎn)判定：,a、溫度法判定干燥終點(diǎn)； b、壓力測(cè)量法判定干燥終點(diǎn)：將干燥箱與冷凝器之間的閥門關(guān)閉一段時(shí)間，如果箱內(nèi)壓力沒(méi)有變化，即表示干燥已到終點(diǎn)。,,,,,,,四、常出現(xiàn)的異常現(xiàn)象及處理方法,1、含水量偏高： 裝入容器液層過(guò)厚； 干燥過(guò)程中熱量供給不足，使蒸發(fā)量減少； 真空度不夠，冷凝器溫度偏高等。 2、噴瓶： 預(yù)凍不好； 升華時(shí)供熱過(guò)快，局部過(guò)熱，部分制品熔化為液體。 3．產(chǎn)品外形不飽滿或萎縮成團(tuán)粒： 水蒸氣使部分藥品潮解、體積收縮，外形不飽滿或成團(tuán)粒。 可加入適量甘露醇、氯化鈉等填充劑，或采用反復(fù)預(yù)冷升華法，改善結(jié)晶狀態(tài)和制品的通氣性，使水蒸氣順利逸出。,,,五、凍干車間布置,,,,,,（自動(dòng)線進(jìn)料）,換鞋,脫衣,緩沖,緩沖,緩沖,脫衣,脫衣,一更,一更,二更,二更,脫衣,緩沖,消毒,消毒,,上瓶,洗瓶干燥,扎蓋,膠塞,配料,灌裝,,,（手動(dòng)進(jìn)箱）,CAD舉例,D級(jí)區(qū),謝謝各位！,,