輸液、注射液制劑生產(chǎn)流程5

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1、2021/6/4 1 注 射 劑 一 般 生 產(chǎn) 過 程 包 括 ： 原 輔 料 和 容 器 的 前處 理 、 稱 量 、 配 制 、 過 濾 、 灌 封 、 滅 菌 、 質(zhì) 量檢 查 、 包 裝 等 步 驟 。 總 流 程 由 制 水 、 安 瓿 前 處 理 、 配 料 及 成 品 四 個部 分 組 成 ， 其 中 環(huán) 境 區(qū) 域 劃 分 為 控 制 區(qū) 與 潔 凈區(qū) 。一 、 注 射 劑 的 工 藝 流 程第 三 節(jié) 注 射 劑 的 制 備 2021/6/4 2 2021/6/4 3 （ 一 ） 原 料 的 準(zhǔn) 備 計 算 原 料 用 量 稱 量 (兩 人 核 對 )， 可 酌 情 增 加

2、 投 料 量 。 原 料 (附 加 劑 )實 際 用 量 =原 料 (附 加 劑 )理 論 用 量 原 料 成品 標(biāo) 示 量 百 分 數(shù) /原 料 (附 加 劑 )實 際 含 量 原 料 (附 加 劑 )用 量 =實 際 配 液 量 成 品 含 量 實 際 配 液 量 =實 際 灌 注 量 實 際 灌 注 時 損 耗 量二 、 注 射 劑 的 制 備 2021/6/4 4 （ 二 ） 注 射 容 器 的 處 理 1.安 瓿 的 種 類 和 式 樣 注 射 劑 容 器 ： 有 頸 安 瓿 、 粉 末 安 瓿 、 青 霉 素 小 瓶 等 安 瓿 規(guī) 格 ： 1、 2、 5、 10、 20ml等 。

3、 國 標(biāo) GB2637-1995規(guī) 定 水 針 劑 使 用 的 安 瓿 一 律 為 曲 頸 易折 安 瓿 。 易 折 安 瓿 分 為 色 環(huán) 易 折 安 瓿 和 點 刻 痕 易 折 安 瓿 。 兩 室 注 射 容 器 ： 下 隔 室 裝 無 菌 粉 末 ， 上 隔 室 盛 溶 劑 ，中 間 用 特 制 的 隔 膜 分 開 。 2021/6/4 5 2.安 瓿 的 質(zhì) 量 要 求 應(yīng) 無 色 透 明 ； 應(yīng) 具 有 低 的 膨 脹 系 數(shù) 、 優(yōu) 良 的 耐 熱 性 ； 熔 點 低 ； 不 得 有 氣 泡 、 麻 點 及 砂 粒 ； 應(yīng) 具 有 足 夠 的 物 理 強 度 ； 應(yīng) 具 有 高 度

4、 的 化 學(xué) 穩(wěn) 定 性 。 2021/6/4 6 制 造 安 瓿 的 玻 璃 ： 硬 質(zhì) 中 性 玻 璃 (低 硼 酸 硅 鹽 玻 璃 ， 化 學(xué) 穩(wěn) 定 性 好 ， 適合 近 中 性 或 弱 酸 性 的 注 射 劑 )； 含 鋇 玻 璃 (耐 堿 性 好 ， 適 合 堿 性 較 強 的 注 射 劑 ， 如 磺胺 嘧 啶 鈉 注 射 液 )； 含 鋯 玻 璃 (具 有 更 高 的 化 學(xué) 穩(wěn) 定 性 ， 耐 酸 、 堿 性 能 好 ，可 盛 乳 酸 鈉 、 碘 化 鈉 、 酒 石 酸 銻 鈉 等 )。 2021/6/4 7 3.安 瓿 的 檢 查 物 理 檢 查 ： 外 觀 、 尺 寸 、

5、應(yīng) 力 、 清 潔 度 、 物 理穩(wěn) 定 性 等 。 化 學(xué) 檢 查 ： 耐 酸 、 堿 性 和 中 性 檢 查 。 裝 藥 試 驗 ： 安 瓿 與 藥 液 的 相 容 性 。4.安 瓿 的 切 割 和 圓 口 w 切 割 ： 安 瓿 頸 具 有 一 定 長 度圓 口 ： 頸 口 截 面 熔 融 光 滑 2021/6/4 8 5.安 瓿 的 洗 滌 一 般 用 離 子 交 換 水 灌 瓶 蒸 煮 ； 質(zhì) 量 較 差 的 用 0.5%的 醋酸 水 溶 液 蒸 煮 。 安 瓿 洗 滌 設(shè) 備 ： 噴 淋 式 、 超 聲 波 和 氣 水 噴 射 式 安 瓿 洗滌 機 組 。6.安 瓿 的 干 燥 和

6、 滅 菌 一 般 置 于 120-140 干 燥 ； 180 ,1.5h干 熱 滅 菌 。 大 生 產(chǎn) 中 多 采 用 隧 道 式 烘 箱 ， 主 要 由 紅 外 線 發(fā) 射 裝 置和 安 瓿 傳 送 裝 置 組 成 。 2021/6/4 9 （ 三 ） 注 射 液 的 配 制 與 過 濾1.注 射 液 的 配 制 (1)配 制 用 具 的 選 擇 與 處 理 常 用 裝 有 攪 拌 器 的 夾 層 鍋 配 液 用 具 的 材 料 ： 玻 璃 、 耐 酸 堿 搪 瓷 、 不 銹 鋼 、 聚 乙 烯 等 。 用 具 的 處 理 ： 清 潔 液 或 洗 滌 劑 洗 凈 新 鮮 注 射 用 水 蕩

7、洗（ 或 滅 菌 ） 備 用 ， 使 用 完 畢 后 立 即 刷 洗 干 凈 。 (2)配 制 方 法 濃 配 法 ： 配 制 藥 物 濃 溶 液 過 濾 稀 釋稀 配 法 ： 一 次 配 置 成 所 需 濃 度 的 藥 物 溶 液 過 濾 2021/6/4 10 (3)注 意 事 項 配 制 環(huán) 境 要 清 潔 ， 一 般 并 不 要 求 無 菌 ， 但 所 用 器 具 和 原料 及 附 加 劑 盡 可 能 無 菌 ； 配 制 劇 毒 藥 品 ， 嚴(yán) 格 稱 量 和 核 對 ， 并 謹(jǐn) 防 交 叉 污 染 ； 對 不 穩(wěn) 定 性 藥 物 應(yīng) 注 調(diào) 配 順 序 ， 有 時 還 要 控 制 溫

8、 度 和 避光 操 作 ； 對 不 易 濾 清 的 藥 液 可 加 0.1-0.3%的 活 性 碳 （ 一 級 針 用 碳或 767型 針 用 碳 ） 處 理 ， 小 量 注 射 液 可 用 紙 漿 混 碳 處 理 。注 意 活 性 碳 對 藥 物 的 吸 附 作 用 ， 宜 酸 堿 處 理 并 活 化 。 2021/6/4 11 2.注 射 液 的 過 濾 過 濾 作 用 ： 依 靠 截 介 質(zhì) 的 攔 截 作 用 過 濾 方 式 ： 表 面 過 濾 顆 粒 被 截 留 在 介 質(zhì) 表 面 上 深 層 過 濾 顆 粒 被 截 留 在 介 質(zhì) 孔 道 內(nèi)(1)影 響 過 濾 的 因 素 液 體

9、 的 流 動 遵 循 Poiseuile公 式 ： V=Pr4t/8L 影 響 濾 速 （ v V/t） 的 因 素 ： P ， v ； r ， v ；S ， v ； ， v ； L ， v 增 加 濾 速 的 方 法 ： 加 壓 或 減 壓 ； 升 溫 ； 預(yù) 濾 ； 使 雜 質(zhì)顆 粒 變 粗 等 。 2021/6/4 12 (2)過 濾 介 質(zhì) 與 助 濾 劑 常 用 過 濾 介 質(zhì) ： 濾 紙 (普 通 和 分 析 用 濾 紙 ） 脫 脂 棉 (口 服 液 體 過 濾 ) 織 物 (精 濾 前 的 預(yù) 濾 ， 或 注 射 劑 脫 碳 過 濾 ) 燒 結(jié) 金 屬 (注 射 劑 初 濾 )

10、多 孔 塑 料 (1、 5、 7m， 其 中 1m可 用 于 注 射 劑 過 濾 ) 垂 熔 玻 璃 (廣 泛 用 于 注 射 劑 過 濾 ) 多 孔 陶 瓷 (主 要 用 于 注 射 劑 精 濾 ) 微 孔 濾 膜 (主 要 用 于 注 射 劑 精 濾 和 除 菌 過 濾 ) 2021/6/4 13 助 濾 劑 ： 指 某 種 質(zhì) 地 堅 硬 的 ， 能 形 成 疏 松 濾 渣 層 的 一種 固 體 顆 粒 。 常 加 入 濾 漿 中 或 制 成 糊 狀 物 鋪 于 過 濾 介質(zhì) 表 面 ， 作 用 是 減 少 過 濾 的 阻 力 。 常 用 的 助 濾 劑 ： 硅 藻 土 (主 要 成 分

11、 二 氧 化 硅 )； 活 性 碳 (有 較 強 的 吸 附 熱 原 和 微 生 物 的 能 力 ， 能 吸附 生 物 堿 類 藥 物 )； 滑 石 粉 (吸 附 性 小 ， 能 吸 附 溶 液 中 過 量 不 溶 性 的 揮發(fā) 油 和 色 素 ， 適 用 于 含 粘 液 、 樹 膠 較 多 的 液 體 )； 紙 漿 (有 助 濾 和 脫 色 作 用 ， 中 藥 注 射 劑 中 應(yīng) 用 較 多 )。 2021/6/4 14 (3)過 濾 裝 置 普 通 漏 斗 (玻 璃 和 布 氏 ) 垂 熔 玻 璃 濾 器 (垂 熔 玻 璃漏 斗 、 濾 器 和 濾 棒 ) 3號 和 G2號 常 壓 過 濾

12、 ； 4號 和G3號 減 壓 或 加 壓 過 濾 ； 6號 以 及G5、 G6號 用 于 無 菌 過 濾 ； 使 用 完 畢 用 水 抽 洗 ， 并 以1%-2%硝 酸 鈉 硫 酸 液 浸 泡 處 理 。 砂 濾 棒 (硅 藻 土 濾 棒 和 多孔 素 瓷 濾 棒 ) 垂 熔 玻 璃 濾 器 2021/6/4 15 板 框 式 壓 濾 機 (多 用 于 注 射 劑 預(yù) 濾 ) 2021/6/4 16 微 孔 濾 膜 過 濾 器 理 化 性 質(zhì) ： 熱 穩(wěn) 定 性 和 化 學(xué) 性能 穩(wěn) 定 。 膜 材 質(zhì) ： 纖 維 酯 膜 、 尼 龍 膜 、聚 四 氟 乙 烯 膜 用 途 ： 注 射 劑 精

13、濾 和 除 菌 過 濾 優(yōu) 點 ： 孔 徑 小 ， 截 留 能 力 強 ；孔 徑 大 小 均 勻 ， 不 易 泄 漏 ； 濾 速快 ； 濾 膜 無 介 質(zhì) 的 遷 移 ； 無 交 叉污 染 。 缺 點 ： 易 堵 塞 ， 有 些 濾 膜 化 學(xué)性 質(zhì) 不 理 想 。 2021/6/4 17 壓 濾 器 其 他 ， 如 超 濾 裝 置 、 鈦濾 器 、 多 孔 聚 乙 烯 燒 管 過 濾器 等 。 在 注 射 液 生 產(chǎn) 中 ， 一 般 采用 二 級 過 濾 ： 預(yù) 濾 (砂 濾 棒 、 垂 熔 玻 璃漏 斗 、 板 框 式 壓 濾 機 或 預(yù) 濾膜 ) 精 濾 (濾 膜 )。 2021/6/4

14、 18 （ 4） 注 射 液 的 灌 封 灌 封 ： 手 工 和 機 械 灌 封 封 口 ： 拉 封 和 頂 封 。 要 求嚴(yán) 密 不 漏 氣 ， 頸 端 圓 整 光 滑 ，無 尖 頭 和 小 泡 ， 常 用 拉 封 。 注 意 事 項 ： 劑 量 準(zhǔn) 確 ； 藥液 不 沾 瓶 ； 惰 性 氣 體 的 通 入 。 出 現(xiàn) 問 題 ： 劑 量 不 準(zhǔn) ； 封口 不 嚴(yán) ； 出 現(xiàn) 大 頭 、 焦 頭 、癟 頭 、 爆 頭 等 。 應(yīng) 分 析 原 因及 時 解 決 。 2021/6/4 19 （ 5） 注 射 液 的 滅 菌 與 檢 漏 注 射 劑 的 滅 菌 n1 5ml安 瓿 ： 100 30

15、minn10 20ml安 瓿 ： 100 45minn不 同 批 號 或 相 同 的 色 澤 ， 不同 品 種 的 注 射 劑 ， 不 得 在 同 一滅 菌 區(qū) 同 時 滅 菌 。 n注 射 劑 從 配 制 到 滅 菌 ， 必 須在 規(guī) 定 時 間 內(nèi) 完 成 (12h)。n凡 能 耐 熱 的 產(chǎn) 品 ， 宜 采 用115 30min滅 菌 。 檢 漏n滅 菌 檢 漏 兩 用 滅 菌 器 ： 滅 菌完 畢 冷 水 淋 洗 安 瓿 抽 氣 吸 入 顏 料 溶 液 至 蓋 過 安 瓿 關(guān)閉 色 水 閥 放 開 氣 閥 抽 回 色 水 。n滅 菌 后 ， 趁 熱 立 即 于 滅 菌 鍋內(nèi) 放 入 顏

16、 色 水 ， 安 瓿 遇 冷 內(nèi) 部壓 力 收 縮 ， 顏 色 水 即 從 漏 氣 的毛 細(xì) 孔 進(jìn) 入 而 被 檢 出 。 2021/6/4 20 1. 澄 明 度 檢 查 我 國 對 澄 明 度 檢 查 的 要 求 ： 取 供 試 品 ， 在 黑 色 背 景 、20W照 明 熒 光 燈 光 源 下 ， 用 目 檢 視 ， 應(yīng) 符 合 衛(wèi) 生 部 關(guān) 于 澄明 度 檢 查 判 斷 標(biāo) 準(zhǔn) 的 規(guī) 定n 白 點 多 為 原 料 或 安 瓿 產(chǎn) 生 ；n 纖 維 多 半 因 環(huán) 境 污 染 所 致 ；n 玻 屑 往 往 是 由 于 割 口 灌 封 不 當(dāng) 所 造 成 。n 國 產(chǎn) BY-1型 澄

17、 明 度 檢 測 儀三 、 注 射 劑 的 質(zhì) 量 檢 查 2021/6/4 21 2. 熱 原 檢 查n 熱 原 檢 查 目 前 各 國 藥 典 法 定 的 方 法 仍 主 要 為 家 兔 法 。 選用 家 兔 作 試 驗 動 物 ， 是 因 為 家 兔 對 熱 原 的 反 應(yīng) 和 人 是 相同 的 。n 鱟 試 驗 法 ： 其 原 理 是 利 用 鱟 (Limus polyphemus)的 變 形細(xì) 胞 溶 解 物 (amebecyte lysate)與 內(nèi) 毒 素 之 間 的 凝 集 反應(yīng) 。 但 對 革 蘭 氏 陰 性 菌 以 外 的 內(nèi) 毒 素 不 靈 敏 ， 不 能 取 代家 兔

18、的 熱 原 試 驗 法 。 n 因 為 鱟 細(xì) 胞 中 含 有 一 種 凝 固 酶 原 和 一 種 凝 固 蛋 白 原 ， 前者 經(jīng) 內(nèi) 毒 素 激 活 而 轉(zhuǎn) 化 成 具 有 活 性 的 凝 固 酶 ， 使 凝 固 蛋白 原 轉(zhuǎn) 變 為 凝 固 蛋 白 而 形 成 凝 膠 。 2021/6/4 22 3. 無 菌 檢 查q 任 何 注 射 劑 在 滅 菌 操 作 完 成 后 ， 必 須 抽 出 一 定 數(shù) 量 的樣 品 進(jìn) 行 無 菌 試 驗 ， 以 確 保 制 品 的 滅 菌 質(zhì) 量 。q 通 過 無 菌 操 作 制 備 的 成 品 更 應(yīng) 注 意 無 菌 檢 查 的 結(jié) 果 。具 體 檢

19、 查 方 法 參 看 中 國 藥 典 。 4. 降 壓 物 質(zhì) 檢 查q 有 些 注 射 劑 品 種 如 生 物 制 品 要 求 檢 查 降 壓 物 質(zhì)q 以 貓 為 實 驗 動 物 5. 其 他 檢 查 q pH檢 查 、 刺 激 性 、 過 敏 試 驗 、 抽 針 試 驗 等 2021/6/4 23 注 射 液 的 裝 量 灌 注 射 液 時 ， 適 當(dāng) 增 加 裝 量 ， 以 保 證 注 射 用 量 不 少 于標(biāo) 示 量 。 除 另 有 規(guī) 定 外 ， 供 多 次 用 量 的 注 射 液 ， 每 一容 器 的 裝 量 不 得 超 過 10次 注 射 量 ， 增 加 的 裝 量 應(yīng) 能 保

20、證 每 次 注 射 用 量 。 注 射 用 無 菌 粉 末 的 裝 量 差 異 除 另 有 規(guī) 定 外 ， 注 射 用 無菌 粉 末 的 裝 量 差 異 限 度 ， 應(yīng) 符 合 以 下 規(guī) 定 : 平 均 數(shù) 量 裝 量 差 異 限 度 平 均 裝 量 裝 量 差 異 限 度0.05g以 下 或 0.05g 15% 0.15g以 上 0.5g 7 0.05g以 上 0.15g 10% 0.5g以 上 5 2021/6/4 24 裝 量 檢 查 法 ： 注 射 液 的 標(biāo) 示 裝 量 為 2m1以 上 至 10m1者 取 供 試 品 3支 ，10ml上 者 供 試 品 2支 ； 開 啟 時 注

21、意 避 免 損 失 ， 將 內(nèi) 容 物 分 別 用 干 燥 的 注 射 器抽 盡 ， 在 室 溫 下 檢 視 ； 測 定 油 溶 液 或 混 懸 液 的 裝 量 時 ， 應(yīng) 先 加 溫 搖 勻 ， 再 用干 燥 注 射 器 抽 盡 后 ， 放 冷 至 室 溫 檢 視 。 每 支 注 射 液 的 裝 量 均 不 得 少 于 其 標(biāo) 示 量 。 2021/6/4 25 裝 量 檢 查 法 具 體 操 作 過 程 ： 取 供 試 品 5 瓶 (支 )， 除 去 標(biāo) 簽 、 鋁 蓋 ， 容 器 外 壁 用乙 醇 洗 凈 ， 干 燥 ， 開 啟 時 注 意 避 免 玻 璃 屑 等 異 物 落 入 容 器

22、中 ， 分 別 迅 速 精 密 稱 定 ， 傾 出 內(nèi) 容 ， 求 出 每 1瓶 (支 )的 裝量 與 平 均 裝 量 。 每 1瓶 (支 )中 的 量 與 平 均 相 比 較 ， 應(yīng) 符 合上 表 的 規(guī) 定 。 如 有 1瓶 (支 )不 符 合 ， 應(yīng) 另 取 10瓶 (支 )復(fù) 試 ，均 應(yīng) 符 合 規(guī) 定 。 2021/6/4 26 (1) Vc注 射 液 【 處 方 】 維 生 素 C 104g (主 藥 ) EDTA-2Na 0.05g (絡(luò) 合 劑 ) 碳 酸 氫 鈉 49.0g (pH調(diào) 節(jié) 劑 ) 亞 硫 酸 鈉 2.0g (抗 氧 劑 ) 注 射 用 水 加 至 1000m

23、l (溶 劑 ) 【 制 備 】 80 注 射 用 水 通 二 氧 化 碳 EDTA-2Na、 亞 硫 酸 鈉 維 生 素 C 碳 酸 氫 鈉 (pH6.0-6.2) 注 射 用 水 全 量 過 濾 通 二 氧 化 碳 灌 封 100 , 15min流 動 蒸 氣 滅 菌 。四 、 注 射 劑 處 方 與 制 備 工 藝 分 析 2021/6/4 27 【 注 解 】q (1) 維 生 素 C分 子 中 有 烯 二 醇 式 結(jié) 構(gòu) ， 故 顯 強 酸性 。 加 入 碳 酸 氫 鈉 (或 碳 酸 鈉 )， 使 維 生 素 C部 分地 中 和 成 鈉 鹽 ， 以 避 免 疼 痛 。 同 時 碳 酸

24、 氫 鈉 起 調(diào)節(jié) pH的 作 用 ， 以 增 強 本 品 的 穩(wěn) 定 性 。q (2) 維 生 素 C的 水 溶 液 與 空 氣 接 觸 ， 自 動 氧 化 成脫 氫 抗 壞 血 酸 。q (3) 本 品 穩(wěn) 定 性 與 溫 度 有 關(guān) ， 故 以 100 15分 鐘滅 菌 為 好 。 但 操 作 過 程 應(yīng) 盡 量 在 避 菌 條 件 下 進(jìn) 行 ，以 防 污 染 。 2021/6/4 28 (2) VB2注 射 液 【 處 方 】 維 生 素 B 22.575g (主 藥 ) 煙 酰 胺 77.25g (助 溶 劑 ) 烏 拉 坦 38.65g (局 麻 劑 ) 苯 甲 醇 7.5ml

25、(抑 菌 劑 ) 注 射 用 水 加 至 1000ml （ 溶 劑 ） 【 制 備 】 煙 酰 胺 、 烏 拉 坦 適 量 射 用 水 活 性 碳 0.1g 放置 15min 脫 碳 加 注 射 用 水 至 900ml， 80-90 維 生素 B2 保 溫 20min 室 溫 ， 苯 甲 醇 0.1mol/L HCl調(diào)pH5.5-6.0 注 射 用 水 全 量 ， 10 以 下 放 置 8h 過 濾 灌 封 100 , 15min流 動 蒸 氣 滅 菌 。 2021/6/4 29 (3) 柴 胡 注 射 液 【 處 方 】 北 柴 胡 1000g (主 藥 ) 氯 化 鈉 8.5g (等 滲

26、調(diào) 節(jié) 劑 ) 吐 溫 80 10ml (增 溶 劑 ) 注 射 用 水 加 至 1000ml （ 溶 劑 ） 【 制 備 】 柴 胡 10倍 量 的 水 加 熱 回 流 6h 蒸 餾 ， 初 蒸餾 6000ml 重 蒸 餾 至 1000ml水 氯 化 鈉 、 吐 溫 80 過濾 灌 封 100 , 30min滅 菌 。 2021/6/4 30 第 四 節(jié) 輸 液一 、 概 述 輸 液 (infusion solution)： 是 由 靜 脈 滴 注 輸 入體 內(nèi) 的 大 劑 量 (一 次 給 藥 在 100ml以 上 )注 射 液 。 不 含 防 腐 劑 或 抑 菌 劑 包 裝 ： 玻 璃

27、或 塑 料 的 輸 液 瓶 或 袋使 用 ： 輸 液 器 2021/6/4 31 二 、 輸 液 的 分 類 與 質(zhì) 量 要 求(1)分 類 ： 電 解 質(zhì) 輸 液 ： 如 氯 化 鈉 注 射 液 、 乳 酸 鈉 注 射 液 營 養(yǎng) 輸 液 ： 如 葡 萄 糖 注 射 液 、 氨 基 酸 、 脂 肪 乳 酸 注 射 液 膠 體 輸 液 ： 如 右 旋 糖 酐 注 射 液 、 明 膠 、 PVP等 含 藥 輸 液 ： 如 替 硝 唑 、 苦 參 素 等 (2)質(zhì) 量 要 求 ： 與 注 射 劑 基 本 一 致 。 滲 透 壓 可 為 等 滲 或 偏 高 滲 ， 不 能 引起 血 象 的 任 何

28、異 常 變 化 ， 不 能 有 產(chǎn) 生 過 敏 反 應(yīng) 的 異 性 蛋白 及 降 壓 物 質(zhì) 。更 應(yīng) 注 意 無 菌 、 無 熱 原 、 澄 明 度 這 三 項 2021/6/4 32 三 、 輸 液 的 制 備(一 )輸 液 的 制 備 工 藝 流 程 2021/6/4 33 (二 )輸 液 容 器 的 準(zhǔn) 備 1、 輸 液 瓶 的 質(zhì) 量 要 求 和 清 潔 處 理 玻 璃 瓶 、 聚 丙 烯 塑 料 瓶 、 塑 料 袋 ： 水 洗 、 酸 洗 、 堿 洗 等 2、 附 件 的 處 理 橡 膠 塞 的 質(zhì) 量 要 求 ： 富 有 彈 性 及 柔 軟 性 ； 能 耐 多 次 穿 刺 而 無

29、 碎 屑 脫 落 ； 具 有 耐 溶 性 ； 耐 高 溫 滅 菌 ； 化 學(xué) 性 質(zhì) 穩(wěn) 定 ； 對 藥 物 或 附 加 劑 作 用 應(yīng) 達(dá) 最 低 限 度 ； 無 毒 性 ， 無 溶 血 作 用 。 n 處 理 方 式 ： 酸 堿 法 處 理 水 洗 pH呈 中 性 純 水 煮 沸 30分 鐘 注 射 用 水 洗 凈 。 2021/6/4 34 墊 隔 離 膜 ： 滌 綸 膜 滌 綸 膜 的 處 理 ：n 將 直 徑 38mm的 薄 膜 ， 逐 張 分 散 ， 用 藥 用 乙 醇 浸 泡或 放 入 蒸 餾 水 中 于 112 115 熱 處 理 30分 鐘 或 煮沸 30分 鐘 ；n 再 用

30、 濾 清 的 注 射 用 水 動 態(tài) 漂 洗 備 用 。n 操 作 中 要 嚴(yán) 格 控 制 環(huán) 境 ， 防 止 污 染 。 n 對 于 某 些 堿 性 藥 液 如 碳 酸 氫 鈉 ， 可 考 慮 使 用 聚 丙烯 薄 膜 。 2021/6/4 35 3、 輸 液 的 配 制 與 過 濾n 配 制 ： 濃 配 法 ， 常 加 入 0.01 0.5 針 用 活 性 炭n 過 濾 ： 加 壓 三 級 過 濾 法 （ 砂 棒 G3濾 球 微 孔 濾 膜 ）4、 輸 液 的 灌 封 與 滅 菌n 灌 封 ： 聯(lián) 動 化 機 械 化 生 產(chǎn) （ 藥 液 灌 注 加 膜 塞橡 膠 塞 軋 鋁 蓋 ） n 滅

31、 菌 ： 從 配 制 到 滅 菌 不 超 過 4h為 宜 ， 預(yù) 熱 2030min防 止 爆 瓶 ， F0常 用 12min。 2021/6/4 36 四 、 輸 液 的 質(zhì) 量 檢 查 1、 澄 明 度 與 微 粒 檢 查 ； 2、 熱 原 與 無 菌 檢 查 ； 3、 含 量 測 定 ； 4、 pH檢 查 ； 5、 滲 透 壓 檢 查 。 2021/6/4 37 澄 明 度 與 微 粒 的 問 題1. 異 物 與 微 粒 的 危 害 較 大 的 微 粒 ， 可 造 成 局 部 循 環(huán) 障 礙 ， 引 起 血 管 栓 塞 ； 微粒 過 多 ， 造 成 局 部 堵 塞 和 供 血 不 足 ，

32、 組 織 缺 氧 而 產(chǎn) 生 水 腫 和靜 脈 炎 ； 異 物 侵 入 組 織 ， 由 于 巨 噬 細(xì) 胞 的 包 圍 和 增 殖 引 起 肉芽 腫 等 。2. 微 粒 產(chǎn) 生 的 原 因 及 解 決 辦 法n (1)工 藝 操 作 中 的 問 題 ： 加 強 工 藝 過 程 管 理 ； 采 用 層 流 凈化 空 氣 ， 微 孔 薄 膜 濾 過 和 聯(lián) 動 化 等 措 施 ， 使 輸 液 澄 明 度 有 很大 提 高 。 n (2)橡 膠 塞 與 輸 液 容 器 質(zhì) 量 不 好 n (3)原 輔 料 質(zhì) 量 對 澄 明 度 有 顯 著 影 響 ， 國 內(nèi) 已 制 訂 了 輸 液用 的 原 輔

33、料 質(zhì) 量 標(biāo) 準(zhǔn) 。 2021/6/4 38 五 、 存 在 的 問 題1、 澄 明 度 問 題 微 粒 外 觀 ： 碳 黑 、 玻 璃 屑 、 纖 維 、 結(jié) 晶 、 細(xì) 菌 等 危 害 ： 血 管 栓 塞 、 過 敏 反 應(yīng) 、 熱 原 反 應(yīng) 等 來 源 ： 原 料 與 附 加 劑 、 輸 液 容 器 與 附 件 、 生 產(chǎn) 工 藝 以 及操 作 、 醫(yī) 院 輸 液 操 作 以 及 靜 脈 滴 注 裝 置 2、 染 菌 外 觀 ： 霉 團(tuán) 、 云 霧 狀 、 渾 濁 產(chǎn) 氣 等 原 因 ： 生 產(chǎn) 過 程 污 染 、 滅 菌 不 徹 底 、 瓶 塞 松 動 、 包 裝 等 3、 熱 原

34、 反 應(yīng) 輸 液 器 和 輸 液 管 道 2021/6/4 39 六 、 處 方 分 析 與 制 備葡 萄 糖 注 射 液 (glucose injection)【 處 方 】 注 射 用 葡 萄 糖 50g 100g 1%鹽 酸 適 量 適 量 注 射 用 水 加 至 1000ml 1000ml【 制 法 】 按 處 方 量 將 葡 萄 糖 投 入 煮 沸 的 注 射 用 水 內(nèi) ， 使 成50 60%的 濃 溶 液 ， 加 鹽 酸 適 量 ， 同 時 加 濃 溶 液 量 的0.1%(g/ml)的 活 性 炭 ， 混 勻 ， 加 熱 煮 沸 約 15分 鐘 ， 趁 熱 濾過 脫 炭 。 濾

35、液 加 注 射 用 水 稀 釋 至 所 需 量 ， 測 定 pH及 含 量 合格 后 ， 反 復(fù) 濾 過 至 澄 明 即 可 灌 裝 封 口 ， 115 30分 鐘 熱 壓 滅菌 。 2021/6/4 40 七 、 營 養(yǎng) 輸 液n 由 于 某 種 原 因 ， 患 者 一 切 所 需 營 養(yǎng) 完 全 由 非 胃 腸 途徑 輸 入 體 內(nèi) ， 這 種 療 法 稱 為 胃 腸 外 的 全 營 養(yǎng) 液(total parenteral nutrition)。n 這 種 營 養(yǎng) 方 法 一 般 是 將 營 養(yǎng) 輸 液 通 過 靜 脈 給 藥 ， 所以 又 叫 全 靜 脈 營 養(yǎng) 。n 糖 、 脂 肪

36、、 蛋 白 質(zhì) 是 人 的 三 大 營 養(yǎng) 成 份 ， 而 營 養(yǎng) 輸液 就 是 根 據(jù) 這 種 需 要 考 慮 的 ， 主 要 有 碳 水 化 合 物 的輸 液 、 靜 脈 注 射 脂 肪 乳 劑 、 復(fù) 方 氨 基 酸 輸 液 。 2021/6/4 41 (一 )復(fù) 方 氨 基 酸 注 射 液 (輸 液 )n 必 需 氨 基 酸 ： 異 亮 氨 酸 、 亮 氨 酸 、 賴 氨 酸 、 蘇 氨 酸 等n 半 必 需 氨 基 酸 ： 精 氨 基 酸 、 組 氨 酸 等 ， 在 人 體 合 成 速 度 相當(dāng) 低 ， 新 生 兒 往 往 不 能 自 身 合 成n 非 必 需 氨 基 酸 ： 甘 氨

37、 酸 、 丙 氨 酸 、 脯 氨 酸 、 谷 氨 酸 等n 處 方 設(shè) 計 時 ， 必 需 氨 基 酸 與 半 必 需 氨 基 酸 二 類 必 需 加 入 ，而 非 必 需 氨 基 酸 可 加 入 一 種 或 數(shù) 種 以 補 充 氮 素 維 持 機 體 的氮 平 衡 。 n 只 有 L型 氨 基 酸 才 能 被 人 體 利 用 。 2021/6/4 42 復(fù) 方 氨 基 酸 注 射 液 生 產(chǎn) 中 出 現(xiàn) 的 問 題 ：n 澄 明 度 ： 影 響 澄 明 度 的 關(guān) 鍵 是 原 料 純 度 ， 一 般 均需 反 復(fù) 精 制 。n 穩(wěn) 定 性 ： 主 要 表 現(xiàn) 為 含 量 下 降 色 澤 變

38、深 ， 其 中 以變 色 最 為 明 顯 。n 影 響 穩(wěn) 定 性 的 因 素 有 氧 氣 、 光 、 溫 度 、 金 屬 離 子 、pH等 ， 故 輸 液 要 通 氮 氣 ， 調(diào) 節(jié) pH， 加 入 抗 氧 劑 等措 施 ， 并 避 免 金 屬 離 子 混 入 ， 避 光 保 存 。 2021/6/4 43 (二 )靜 脈 注 射 脂 肪 乳 劑n 靜 脈 注 射 脂 肪 乳 劑 輸 液 是 以 植 物 油 脂 為 主 要 成 份 ，加 乳 化 劑 與 注 射 用 水 而 制 成 的 水 包 油 型 乳 劑 。n 可 供 靜 脈 注 射 ， 能 完 全 被 機 體 代 謝 與 利 用 。n

39、制 備 靜 脈 注 射 脂 肪 乳 劑 的 關(guān) 鍵 是 選 用 高 純 度 原 料 、毒 性 低 、 乳 化 力 強 的 乳 化 劑 。n 采 用 合 理 的 處 方 、 嚴(yán) 格 的 制 備 技 術(shù) 和 必 要 的 設(shè) 備 ，制 得 油 滴 大 小 適 當(dāng) 、 粒 度 均 勻 、 質(zhì) 量 穩(wěn) 定 的 脂 肪 乳劑 。 2021/6/4 44 1.質(zhì) 量 要 求n 80%粒 徑 1m， 微 粒 大 小 均 勻 ； 不 得 有 大 于 3m的 微 粒 。n 成 品 耐 受 高 壓 滅 菌 ， 在 貯 存 期 內(nèi) 乳 劑 穩(wěn) 定 ， 成 份 不 變 。n 無 副 作 用 ， 無 抗 原 性 ， 無

40、降 壓 作 用 與 溶 血 作 用 。2.原 料 和 乳 化 劑 的 選 擇n 原 料 常 選 用 植 物 油 ， 大 豆 油 、 麻 油 、 紅 花 油 、 棉 子 油 等 。n 靜 脈 注 射 用 脂 肪 乳 劑 的 乳 化 劑 常 用 的 有 卵 磷 脂 、 豆 磷 脂 及普 朗 尼 克 F-68(Pluronic F-68)等 數(shù) 種 。 以 卵 磷 脂 為 好 。 n 穩(wěn) 定 劑 常 用 油 酸 鈉 。3.其 他 附 加 劑 ： 甘 油 、 山 梨 醇 、 注 射 用 水 2021/6/4 45 制 法n 在 配 制 罐 中 加 適 量 水 ， 加 熱 至 55 加 乳 化 劑 (如

41、 卵 磷 脂 )攪拌 分 散 。n 甘 油 與 穩(wěn) 定 劑 用 水 溶 解 ， 用 0.2m膜 濾 過 后 加 入 罐 中 。n 油 (如 精 制 大 豆 油 )經(jīng) 0.2m膜 濾 過 后 加 入 罐 中 并 攪 拌 均 勻 。n 分 散 均 勻 的 初 乳 液 ， 用 40m濾 膜 濾 過 ， 然 經(jīng) 高 壓 乳 乳 勻 機進(jìn) 行 兩 次 乳 化 。n 在 攪 拌 下 加 水 至 足 量 ， 調(diào) pH檢 查 半 成 品 。 n 經(jīng) 10m濾 膜 濾 過 、 灌 裝 。n 充 N2， 加 橡 膠 塞 及 壓 鋁 蓋 。 用 旋 轉(zhuǎn) 高 壓 滅 菌 器 進(jìn) 行 121 ，F(xiàn)0為 20的 條 件

42、下 滅 菌 。 滅 菌 完 畢 后 ， 沖 熱 水 逐 漸 冷 卻 。n 在 4 10 下 貯 存 ， 但 是 不 可 冰 凍 ， 否 則 油 滴 變 大 。 2021/6/4 46 脂 肪 乳 注 射 液 【 處 方 】 精 制 大 豆 油 150g (油 相 ) 精 制 大 豆 磷 脂 15g (乳 化 劑 ) 注 射 用 甘 油 25g (等 滲 調(diào) 節(jié) 劑 ) 注 射 用 水 加 至 1000ml (溶 劑 ) 【 制 備 】 大 豆 磷 脂 搗 碎 甘 油 、 注 射 用 水 400ml N2， 攪 拌至 半 透 明 狀 大 豆 油 、 注 射 用 水 N2下 勻 化 多 次 過 濾

43、 ， 分裝 滌 綸 膜 、 膠 塞 加 軋 鋁 蓋 預(yù) 熱 90 ， 121 ， 滅 菌15min 浸 入 熱 水 ， 緩 緩 沖 入 冷 水 ， 逐 漸 冷 卻 ， 4-10 貯 存 。 2021/6/4 47 第 五 節(jié) 注 射 用 無 菌 粉 末一 、 概 述 注 射 用 無 菌 粉 末 又 稱 粉 針 ， 臨 用 前 用 滅 菌 注 射 用 水 溶 解后 注 射 。 適 用 于 在 水 中 不 穩(wěn) 定 性 藥 物 ， 特 別 是 濕 熱 敏 感的 抗 生 素 及 生 物 技 術(shù) 藥 物 。 如 青 霉 素 G、 先 鋒 霉 素 類 及一 些 醫(yī) 用 酶 制 劑 (胰 蛋 白 酶 、 輔

44、 酶 A) 等 。 1、 分 類 ： 冷 凍 干 燥 制 品 （ 冷 凍 干 燥 法 制 得 )和 無 菌 分裝 產(chǎn) 品 (用 其 它 方 法 如 滅 菌 溶 劑 結(jié) 晶 法 、 噴 霧 干 燥 法 等制 得 )。 2、 質(zhì) 量 要 求 ： 粉 末 無 異 物 ， 配 制 后 澄 明 度 合 格 ； 粉 末細(xì) 度 或 結(jié) 晶 度 適 宜 ， 便 于 分 裝 ； 無 菌 、 無 熱 原 。 2021/6/4 48 二 、 注 射 用 無 菌 分 裝 產(chǎn) 品 將 符 合 注 射 要 求 的 藥 物 粉 末 在 無 菌 操 作 條 件 下 直 接 分 裝 于潔 凈 滅 菌 的 小 瓶 或 安 瓿 中

45、 。 測 定 物 料 的 理 化 性 質(zhì) ： 1.熱 穩(wěn) 定 性 ： 目 的 是 確 定 產(chǎn) 品 最 后 能 否 進(jìn) 行 滅 菌 處 理 。 2.臨 界 相 對 濕 度 ： 生 產(chǎn) 上 分 裝 室 的 相 對 濕 度 必 須 控 制 在 分 裝產(chǎn) 品 的 臨 界 相 對 濕 度 以 下 ， 以 免 吸 潮 變 質(zhì) 。 3.粉 末 的 晶 型 ： 粉 末 晶 形 與 制 備 工 藝 有 密 切 關(guān) 系 ， 如 噴 霧 干燥 法 制 得 的 多 為 球 形 ， 機 械 分 裝 易 于 控 制 ， 而 溶 劑 結(jié) 晶 者有 針 形 、 片 狀 或 各 種 性 狀 的 多 面 體 等 ， 針 形 粉

46、末 分 裝 時 最難 掌 握 。 4.粉 末 的 松 密 度 ： 測 定 單 位 體 積 內(nèi) 藥 物 的 重 量 ， 便 于 分 裝 。 2021/6/4 49 (一 )無 菌 粉 末 的 分 裝 及 主 要 設(shè) 備 1、 原 材 料 的 準(zhǔn) 備 n 安 瓿 或 小 瓶 及 膠 塞 按 本 章 前 述 方 法 處 理 ， 但 均 需 滅 菌 。n 無 菌 原 料 可 用 滅 菌 結(jié) 晶 法 、 噴 霧 干 燥 法 制 備 ， 必 要 時 需 進(jìn)行 粉 碎 ， 過 篩 等 操 作 。 2、 分 裝 分 裝 必 須 在 高 度 潔 凈 的 無 菌 室 中 按 無 菌 操 作 法 進(jìn) 行 ， 分 裝

47、后 立 即 加 蓋 封 口 ； 用 人 工 或 機 器 分 裝 及 封 口 宜 有 局 部 層 流裝 置 。 青 霉 素 分 裝 車 間 不 得 與 其 他 抗 生 素 車 間 輪 換 生 產(chǎn) ， 以 防 交叉 污 染 。 2021/6/4 50 3、 滅 菌 和 異 物 檢 查n 對 于 能 耐 熱 的 品 種 如 青 霉 素 ， 一 般 可 按 前 述 條 件 進(jìn) 行 補 充滅 菌 ， 以 確 保 安 全 。n 對 于 不 耐 熱 的 品 種 ， 必 須 嚴(yán) 格 無 菌 操 作 ， 產(chǎn) 品 不 能 滅 菌 。n 異 物 檢 查 一 般 在 傳 送 帶 上 ， 用 目 檢 視 。 4、 印

48、字 包 裝 ： 已 實 現(xiàn) 機 械 化 5、 設(shè) 備 ： 插 管 分 裝 機 、 螺 旋 自 動 分 裝 機 、 真 空吸 粉 分 裝 機 等 。 2021/6/4 51 (二 )存 在 的 問 題 及 解 決 措 施 1、 裝 量 差 異 ： 物 料 流 動 性 差 導(dǎo) 致 ， 原 因 包 括 物 料 含水 量 、 吸 潮 性 、 藥 物 的 晶 態(tài) 和 粒 度 、 比 容 及 機 械 設(shè) 備性 能 等 。 2、 澄 明 度 問 題 ： 污 染 機 會 增 加 導(dǎo) 致 。 應(yīng) 嚴(yán) 格 控 制 原料 質(zhì) 量 及 其 處 理 方 法 和 環(huán) 境 。 3、 無 菌 度 問 題 ： 無 菌 操 作

49、不 慎 導(dǎo) 致 。 采 用 層 流 凈 化裝 置 。 4、 吸 潮 變 質(zhì) ： 膠 塞 透 氣 性 和 鋁 蓋 松 動 導(dǎo) 致 。 選 擇 性能 好 的 膠 塞 ， 軋 蓋 后 封 蠟 ， 防 止 水 氣 透 入 。 2021/6/4 52 三 、 注 射 用 凍 干 制 品 冷 凍 干 燥 是 將 需 要 干 燥 的 藥 物 溶 液 預(yù) 先 凍 結(jié) 成 固體 ， 然 后 在 低 溫 低 壓 條 件 下 ， 從 凍 結(jié) 狀 態(tài) 不 經(jīng) 過液 態(tài) 而 直 接 升 華 除 去 水 分 的 一 種 干 燥 方 法 。 凡 是 對 熱 敏 感 在 水 溶 液 中 不 穩(wěn) 定 的 藥 物 ， 可 采 用

50、此 法 制 備 。 2021/6/4 53 冷 凍 干 燥 的 優(yōu) 點 ：n 可 避 免 藥 品 因 高 熱 而 分 解 變 質(zhì) ， 如 產(chǎn) 品 中 的 蛋 白 質(zhì) 則 不致 變 性 ；n 產(chǎn) 品 質(zhì) 地 疏 松 ， 加 水 后 迅 速 溶 解 恢 復(fù) 藥 液 原 有 的 特 性 ；n 含 水 量 低 ， 一 般 在 1 3%范 圍 內(nèi) ， 同 時 干 燥 在 真 空 中 進(jìn)行 ， 故 不 易 氧 化 ， 有 利 于 產(chǎn) 品 長 期 貯 存 ；n 產(chǎn) 品 中 的 微 粒 物 質(zhì) 比 用 其 它 方 法 生 產(chǎn) 者 少 ， 因 為 污 染 機會 相 對 減 少 ； n 產(chǎn) 品 劑 量 準(zhǔn) 確 ，

51、 外 觀 優(yōu) 良 。缺 點 ：n 溶 劑 不 能 隨 意 選 擇 ；n 設(shè) 備 昂 貴 、 能 源 消 耗 大 、 生 產(chǎn) 周 期 長 。 2021/6/4 54 （ 一 ） 測 定 產(chǎn) 品 共 熔 點n 新 產(chǎn) 品 凍 干 時 ， 先 應(yīng) 測 出 其 低 共 熔 點 (eutectic point)，然 后 控 制 冷 凍 溫 度 在 低 共 熔 點 以 下 ， 以 保 證 冷 凍 干 燥 的 順利 進(jìn) 行 。n 低 共 熔 點 是 在 水 溶 液 冷 卻 過 程 中 ， 冰 和 溶 質(zhì) 同 時 析 出 結(jié) 晶混 合 物 (低 共 溶 混 合 物 )時 的 溫 度 。n 測 定 低 共 熔

52、點 的 方 法 有 熱 分 析 法 和 電 阻 法 ， 熱 分 析 法 通 過繪 制 步 冷 曲 線 就 可 求 出 。三 、 注 射 用 凍 干 制 品 2021/6/4 55 (二 )凍 干 無 菌 粉 末 的 制 備 工 藝 1、 流 程 圖 藥 液 的 配 制 預(yù) 凍 升 華 干 燥 （ 除 去 水 分 ） 再 干 燥 2、 制 備 工 藝 (1)預(yù) 凍 ： 恒 壓 降 溫 過 程 ， 預(yù) 凍 溫 度 應(yīng) 低 于 產(chǎn) 品 共 熔 點以 下 10-20 。 預(yù) 凍 方 法 有 速 凍 法 和 慢 凍 法 ：n 速 凍 法 ： 在 產(chǎn) 品 進(jìn) 箱 之 前 ， 先 把 凍 干 箱 溫 度 降

53、 到 -45以 下 ， 再 將 制 品 裝 入 箱 內(nèi) ， 這 樣 急 速 冷 凍 ， 形 成 細(xì) 微 冰晶 ， 制 得 產(chǎn) 品 疏 松 易 溶 。 n 慢 凍 法 ： 形 成 結(jié) 晶 粗 ， 但 有 利 于 提 高 凍 干 效 率 。 實 際 工作 中 應(yīng) 根 據(jù) 情 況 選 用 。n 預(yù) 凍 時 間 一 般 2 3小 時 ， 有 些 品 種 需 要 更 長 時 間 。n 預(yù) 凍 一 定 要 完 全 ， 否 則 減 壓 時 可 能 產(chǎn) 生 沸 騰 沖 瓶 現(xiàn) 象 。 2021/6/4 56 (2)升 華 干 燥 ： 恒 溫 減 壓 過 程 恒 壓 升 溫 過 程 一 次 升 華 法 適 用

54、于 共 熔 點 為 -10 -20 ， 且 溶 液 粘 度 不 大 的 制 品 ，裝 量 厚 度 在 10 15mm的 情 況 。 具 體 方 法 如 下 ： 先 將 處 理 好 的 制 品 溶 液 在 干 燥 箱 內(nèi) 預(yù) 凍至 低 共 熔 點 以 下 10 20 ， 同 時 將 冷 凝 器 溫 度 下 降 至 -45 以 下 ， 啟 動 真 空 泵 ， 通 過 擱 置 板 下 的 加 熱 系 統(tǒng) 緩 緩加 溫 ， 溫 度 逐 漸 升 高 至 約 -20 ， 藥 液 中 的 水 分 就 可 升華 ， 最 后 可 基 本 除 盡 ， 然 后 轉(zhuǎn) 入 再 干 燥 階 段 。 2021/6/4 57

55、 反 復(fù) 冷 凍 升 華 法 只 是 在 預(yù) 凍 過 程 須 在 共 熔 點 與 共 熔 點 以 下 20 之 間 反 復(fù)升 降 預(yù) 凍 。 適 用 于 結(jié) 構(gòu) 較 復(fù) 雜 、 稠 度 大 或 熔 點 低 的 制 品 ， 如 蜂 蜜 、蜂 王 漿 等 。n 某 制 品 低 共 熔 點 為 -25 ， 可 速 凍 到 -45 左 右 。 然 后 將 制品 升 溫 如 此 反 復(fù) 處 理 ， 使 制 品 晶 體 結(jié) 構(gòu) 改 變 ， 制 品 表 層 外殼 由 致 密 變 為 疏 松 ， 有 利 于 水 分 升 華 。 n 此 法 可 縮 短 冷 凍 干 燥 周 期 ， 處 理 一 些 難 于 凍 干

56、 的 產(chǎn) 品 。 2021/6/4 58 (4)再 干 燥 ：n 當(dāng) 升 華 干 燥 階 段 完 成 后 ， 為 盡 可 能 除 去 殘 余 的 水 ，需 要 進(jìn) 一 步 干 燥 。n 再 干 燥 溫 度 ， 根 據(jù) 制 品 性 質(zhì) 確 定 ， 如 0 、 25 等 。制 品 在 保 溫 干 燥 一 段 時 間 后 ， 整 個 凍 干 過 程 即 告結(jié) 束 。 2021/6/4 59 (三 )存 在 的 問 題 和 處 理 方 法 1、 含 水 量 偏 高 n 裝 入 容 器 液 層 過 厚 ， 超 過 10 15mm；n 干 燥 過 程 中 熱 量 供 給 不 足 ， 使 蒸 發(fā) 量 減 少

57、 ； 真 空 度 不 夠 ，冷 凝 器 溫 度 偏 高 等 ， 均 可 造 成 含 水 量 偏 高 ，n 可 采 用 旋 轉(zhuǎn) 冷 凍 機 及 其 它 相 應(yīng) 的 辦 法 解 決 。 2、 噴 瓶 n 主 要 預(yù) 凍 溫 度 過 高 ， 產(chǎn) 品 凍 結(jié) 不 實 或 升 華 時 供 熱 過 快 ，局 部 過 熱 ， 部 分 制 品 熔 化 為 液 體 ， 在 高 真 空 條 件 下 ， 少量 液 體 從 已 干 燥 的 固 體 界 面 下 噴 出 而 形 成 噴 瓶 。 n 為 了 防 止 噴 瓶 ， 必 須 控 制 預(yù) 凍 溫 度 在 低 共 熔 點 以 下 1020 ， 同 時 加 熱 升 華

58、 ， 溫 度 不 要 超 過 共 熔 點 。 2021/6/4 60 3、 產(chǎn) 品 外 形 不 飽 滿 或 萎 縮 n 形 成 此 種 現(xiàn) 象 的 原 因 ， 可 能 是 凍 干 時 ， 開 始 形 成 的 已 干 外殼 結(jié) 構(gòu) 致 密 ， 升 華 的 水 蒸 氣 穿 過 阻 力 很 大 ， 水 蒸 汽 在 已 干層 停 滯 時 間 較 長 ， 使 部 分 藥 品 逐 漸 潮 解 ， 以 致 體 積 收 縮 ，外 形 不 飽 滿 或 成 團(tuán) 粒 。n 粘 度 較 大 的 樣 品 更 易 出 現(xiàn) 這 類 現(xiàn) 象 。n 解 決 辦 法 主 要 從 配 制 處 方 和 凍 干 工 藝 兩 方 面 考

59、 慮 ：n 加 入 適 量 甘 露 醇 、 氯 化 鈉 等 填 充 劑 ， 或 采 用 反 復(fù) 預(yù) 凍 升 華法 ， 改 善 結(jié) 晶 狀 態(tài) 和 制 品 的 通 氣 性 ， 使 水 蒸 氣 順 利 逸 出 ，產(chǎn) 品 外 觀 就 可 得 到 改 善 。 2021/6/4 61 四 、 凍 干 無 菌 粉 末 處 方 分 析 及 制 備注 射 用 輔 酶 A (coenzyme A) 【 處 方 】 輔 酶 A 56.1單 位 (主 藥 ) 水 解 明 膠 5mg (填 充 劑 ) 甘 露 醇 10mg (填 充 劑 ) 葡 萄 糖 酸 鈣 1mg (填 充 劑 ) 半 胱 氨 酸 0.5mg (

60、穩(wěn) 定 劑 ) 【 制 備 】 原 、 輔 料 溶 于 注 射 用 水 無 菌 過 濾 分 裝 凍 干 、封 品 漏 氣 檢 查 。 2021/6/4 62 第 六 節(jié) 眼 用 液 體 制 劑一 、 概 述 凡 是 供 洗 眼 、 滴 眼 用 以 治 療 或 診 斷 眼 部 疾 病 的液 體 制 劑 ， 稱 眼 用 液 體 制 劑 。 多 為 真 溶 液 或 膠 體 溶 液 ， 少 為 混 懸 液 或 油 溶 液 滴 眼 液 、 眼 用 膜 劑 、 接 觸 眼 鏡二 、 眼 用 藥 物 吸 收 途 徑 及 影 響 吸 收 的 因 素 1、 吸 收 途 徑 經(jīng) 角 膜 和 結(jié) 膜 兩 條 途 徑

61、 吸 收 。 2021/6/4 63 2、 影 響 吸 收 的 因 素 (1)藥 物 從 眼 瞼 縫 隙 的 損 失 (50-70 l， 70 ， 眨 眼90 )； (2)藥 物 從 外 周 血 管 消 除 ； (3)pH值 和 pKa值 ； (4)刺 激 性 ； (5)表 面 張 力 (愈 小 愈 有 利 于 淚 液 與 滴 眼 劑 的 充 分 混合 ； (6)適 量 的 表 面 活 性 劑 有 促 進(jìn) 吸 收 作 用 )； (7)粘 度 (增 加 粘 度 有 利 于 藥 物 吸 收 )。 2021/6/4 64 三 、 滴 眼 劑 與 洗 眼 劑 滴 眼 劑 的 定 義 及 質(zhì) 量 要 求

62、 1.滴 眼 劑 (eyedrops)： 指 供 滴 眼 用 的 澄 明 溶 液 或 混 懸 劑 。 2.質(zhì) 量 要 求 ： (1)pH(耐 受 pH5.0-9.0)； (2)滲 透 壓 (適 應(yīng) 相 當(dāng) 于 0.6-1.5%氯 化 鈉 的 滲 透 壓 )； (3)無 菌 ； (4)澄 明 度 (混 懸 劑 顆 粒 細(xì) 度 檢 查 ， 15 m以 下 不 得 少 于90%， 50 m的 不 得 超 過 10 )； (5)粘 度 (合 適 4.0-5.0cPa s)； (6)穩(wěn) 定 性 。 2021/6/4 65 2、 洗 眼 劑 洗 眼 劑 系 將 藥 物 配 成 一 定 濃 度 的 滅 菌

63、水 溶 液 ，供 眼 部 沖 洗 、 清 潔 用 。 如 生 理 鹽 水 、 2 硼 酸 溶 液 質(zhì) 量 要 求 同 注 射 劑 。滴 眼 劑 一 般 以 水 溶 液 為 主 ， 包 括 少 數(shù) 水 性 混 懸 液 ，也 有 將 藥 物 做 成 片 劑 ， 臨 用 時 制 成 水 溶 液 。 2021/6/4 66 四 、 眼 用 液 體 制 劑 的 制 備(一 )工 藝 流 程 無 菌 分 裝 質(zhì) 檢 包 裝原 輔 料 配 制 過 濾 滅 菌 洗 瓶 (塞 ) 滅 菌 2021/6/4 67 (二 )眼 用 液 體 制 劑 的 制 備 1、 容 器 及 附 件 處 理 ； 2、 配 制 與

64、過 濾 ； 3、 無 菌 灌 裝 (減 壓 灌 裝 )； 4、 質(zhì) 檢 ； 5、 印 字 包 裝 。 2021/6/4 68 滴 眼 劑 的 處 方 設(shè) 計 與 附 加 劑 選 用(一 )pH值 的 調(diào) 整(二 )滲 透 壓 的 調(diào) 整 (三 )無 菌 度 的 保 持 (四 )粘 度 的 調(diào) 整(五 )穩(wěn) 定 劑 、 增 溶 劑 、 助 溶 劑 等 的 添 加 2021/6/4 69 五 、 滴 眼 劑 處 方 分 析 與 制 備(1) 氯 霉 素 滴 眼 劑 【 處 方 】 氯 霉 素 0.25g (主 藥 ) 氯 化 鈉 0.9g (滲 透 壓 調(diào) 節(jié) 劑 ) 尼 泊 金 甲 酯 0.02

65、3g (抑 菌 劑 ) 尼 泊 金 丙 酯 0.011g (抑 菌 劑 ) 蒸 餾 水 加 至 100ml (溶 劑 ) 【 制 備 】 尼 泊 金 甲 酯 、 尼 泊 金 丙 酯 沸 蒸 餾 水 60 ， 加入 氯 霉 素 、 氯 化 鈉 過 濾 加 蒸 餾 水 至 全 量 ， 灌 裝 100 , 30min流 動 蒸 氣 滅 菌 。 2021/6/4 70 (2) 醋 酸 可 的 松 滴 眼 劑 (混 懸 液 ) 【 處 方 】 醋 酸 可 的 松 (微 晶 ) 5.0g (主 藥 ) 吐 溫 80 0.8g (表 面 活 性 劑 ) 硼 酸 20.0g (滲 透 壓 調(diào) 節(jié) 劑 ) 硝

66、酸 苯 汞 0.02g (抑 菌 劑 ) 羧 甲 基 纖 維 鈉 2.0g (助 懸 劑 ) 蒸 餾 水 加 至 1000ml (溶 劑 ) 【 制 備 】 (1)硝 酸 苯 汞 50 蒸 餾 水 40-50 ， 加 入 硼酸 、 吐 溫 80 3號 垂 熔 漏 斗 過 濾 。 (2)羧 甲 基 纖 維 鈉 30 蒸 餾 水 200目 尼 龍 布 的布 氏 漏 斗 過 濾 80-90 ， 加 入 醋 酸 可 的 松 ， 保 溫30min 40-50 ， 與 (1)合 并 加 蒸 餾 水 至 全 量 200目尼 龍 布 的 布 氏 漏 斗 過 濾 2次 灌 裝 100 , 30min流 動 蒸氣 滅 菌 。 2021/6/4 71 (3) 人 工 淚 液 【 處 方 】 羥 丙 甲 纖 維 素 0.25g (增 稠 劑 ) 氯 化 鈉 4.5g (滲 透 壓 調(diào) 節(jié) 劑 ) 氯 化 鉀 3.7g (滲 透 壓 調(diào) 節(jié) 劑 ) 硼 酸 1.9g (緩 沖 劑 ) 硼 砂 1.9g (緩 沖 劑 ) 氯 化 苯 甲 烴 銨 溶 液 0.2ml (抑 菌 劑 ) 蒸 餾 水 加 至 1000m