藥理學(xué)：第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥

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1、第八章第八章 腎上腺素受體激動(dòng)藥腎上腺素受體激動(dòng)藥 分類(lèi)：分類(lèi)：1.按化學(xué)結(jié)構(gòu)分按化學(xué)結(jié)構(gòu)分兒茶酚兒茶酚非兒茶酚非兒茶酚苯環(huán)苯環(huán)3，4位有羥基，屬于兒茶酚位有羥基，屬于兒茶酚 2. 按對(duì)受體亞型選擇性分按對(duì)受體亞型選擇性分: a a，a ba b，b b受體激動(dòng)劑受體激動(dòng)劑第一節(jié)第一節(jié) 構(gòu)效關(guān)系及分類(lèi)構(gòu)效關(guān)系及分類(lèi)1 概述：概述： Adr受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 擬腎上腺素藥擬腎上腺素藥 擬交感胺類(lèi)擬交感胺類(lèi) 化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)系化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)的關(guān)系兒茶酚胺：兒茶酚胺： 口服不能產(chǎn)生吸收作用；口服不能產(chǎn)生吸收作用；作用維持時(shí)間短，易被作用維持時(shí)間短，易被COMT滅活滅活

2、不易通過(guò)血腦屏障。不易通過(guò)血腦屏障。 非兒茶酚胺：非兒茶酚胺： 去一個(gè)羥基，外周作用減弱去一個(gè)羥基，外周作用減弱,作用時(shí)間延作用時(shí)間延長(zhǎng)，口服可增加利用度，去二個(gè)羥基，外長(zhǎng)，口服可增加利用度，去二個(gè)羥基，外周作用減弱，中樞作用增加。如：麻黃堿周作用減弱，中樞作用增加。如：麻黃堿(1)兒茶酚胺和非兒茶酚胺兒茶酚胺和非兒茶酚胺(2)位位-H被被-CH3 取代：取代： 易被攝取易被攝取1攝取，阻礙攝取，阻礙MAO氧化，氧化，遞質(zhì)釋放增加，如：間羥遞質(zhì)釋放增加，如：間羥胺、麻黃堿胺、麻黃堿 (3) 氨基氨基(-NH-)的氫原子被不同基團(tuán)取代：的氫原子被不同基團(tuán)取代： 取代基團(tuán)從甲基到叔丁基，對(duì)取代基團(tuán)

3、從甲基到叔丁基，對(duì)作作用減弱，對(duì)用減弱，對(duì) 受體作用增強(qiáng)。受體作用增強(qiáng)。 2.去甲腎上腺素的去甲腎上腺素的的生物合成、貯存、釋放的生物合成、貯存、釋放多巴羥化酶多巴羥化酶去甲腎上腺素去甲腎上腺素酪氨酸酪氨酸 多巴多巴多巴胺多巴胺酪氨酸羥化酶酪氨酸羥化酶多巴脫羧酶多巴脫羧酶2.按對(duì)受體亞型選擇性分為三類(lèi)按對(duì)受體亞型選擇性分為三類(lèi)去甲腎上腺素去甲腎上腺素 腎上腺素腎上腺素異丙腎上腺素異丙腎上腺素 a a b b第二節(jié)第二節(jié) 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 去甲腎上腺素去甲腎上腺素（Noradrenaline, NA；Norepinephrine，NE ）體內(nèi)來(lái)源：體內(nèi)來(lái)源：N末梢、腎上腺髓質(zhì)。藥末梢、腎上腺

4、髓質(zhì)。藥用品，人工合成，不穩(wěn)定遇光或堿、用品，人工合成，不穩(wěn)定遇光或堿、氧化變成粉紅色，藥用為其重酒石氧化變成粉紅色，藥用為其重酒石酸鹽。酸鹽。 體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 1 . 給藥方法：只宜靜脈滴注法給藥，給藥方法：只宜靜脈滴注法給藥， 為什么？為什么？ 口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分口服收縮胃黏膜，在堿性腸液易分 解。解。 皮下注射收縮血管，發(fā)生組織壞死。皮下注射收縮血管，發(fā)生組織壞死。 靜脈推注，引起血壓急劇升高，心靜脈推注，引起血壓急劇升高，心律紊亂律紊亂 1 2.分布：分布：心、腎上腺髓質(zhì)、血管等心、腎上腺髓質(zhì)、血管等 3.攝取攝取1和攝取和攝取2 代謝：代謝：經(jīng)經(jīng)COMT、MAO轉(zhuǎn)化代謝

5、為間甲去甲轉(zhuǎn)化代謝為間甲去甲腎上腺素，最后的代謝產(chǎn)物為腎上腺素，最后的代謝產(chǎn)物為3甲氧甲氧4羥扁羥扁桃酸（桃酸（VMA,90%), 統(tǒng)稱(chēng)為兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物統(tǒng)稱(chēng)為兒茶酚胺的代謝產(chǎn)物。 排泄：排泄：尿中以尿中以VMA為主（為主（90）。少量原形）。少量原形416。藥理作用藥理作用 血管：血管：收縮血管，對(duì)小動(dòng)脈、小收縮血管，對(duì)小動(dòng)脈、小靜脈收縮明顯，皮膚黏膜靜脈收縮明顯，皮膚黏膜 腎血管腎血管 腦、肝、腸系膜血管腦、肝、腸系膜血管 骨骼肌血管骨骼肌血管血壓血壓 ：血管收縮，外周阻力增加，血管收縮，外周阻力增加，血壓增加血壓增加冠狀動(dòng)脈舒張冠狀動(dòng)脈舒張灌注壓增加灌注壓增加冠脈冠脈流量流量a a 間

6、接作用間接作用：心臟興奮：心臟興奮 腺苷增加腺苷增加冠脈擴(kuò)張冠脈擴(kuò)張冠脈流量冠脈流量b 血壓血壓 灌注壓灌注壓冠脈流量冠脈流量心臟：心臟：離體心臟：離體心臟：心率心率 ,傳導(dǎo)加快傳導(dǎo)加快, 心輸出量心輸出量( (+)1 1受體受體 竇房結(jié)興奮竇房結(jié)興奮傳導(dǎo)傳導(dǎo)心率心率( (+)1 1受體受體 心收縮力心收縮力整體心臟：整體心臟：心率心率 ？外周阻力外周阻力 心輸出量心輸出量心輸出量心輸出量減壓反射作用減壓反射作用 血管收縮血管收縮 射血阻力增加射血阻力增加.對(duì)代謝的影響：對(duì)代謝的影響：對(duì)血管以外的平滑肌和代謝的作用較弱。對(duì)血管以外的平滑肌和代謝的作用較弱。（糖原分解和異生，（糖原分解和異生，a

7、 a1 、 b b1）游離脂肪酸（游離脂肪酸（a a2 、 b b1 、 b b3)血糖血糖僅在大劑量時(shí)僅在大劑量時(shí)臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用1. 急性低血壓癥狀：急性低血壓癥狀： 敗血癥敗血癥 藥物引起的低血壓藥物引起的低血壓 交感神經(jīng)切除術(shù)交感神經(jīng)切除術(shù)2. 休克休克3 .上消化道出血：上消化道出血：1-3mg 稀釋后口服稀釋后口服（局部（局部 作用）作用）。不良反應(yīng)不良反應(yīng)1. 局部組織缺血壞死：局部組織缺血壞死：處理處理 ；普魯卡因（局麻藥，使小動(dòng)脈擴(kuò)張）；普魯卡因（局麻藥，使小動(dòng)脈擴(kuò)張）+酚妥拉明酚妥拉明2. 急性腎衰：急性腎衰：腎血管收縮，少尿、無(wú)尿、腎實(shí)質(zhì)損害，保持尿量腎血管收縮，少尿、無(wú)

8、尿、腎實(shí)質(zhì)損害，保持尿量25ml/小時(shí)小時(shí)禁忌癥禁忌癥高血壓，動(dòng)脈硬化，器質(zhì)性心臟病；少尿、無(wú)尿、微循高血壓，動(dòng)脈硬化，器質(zhì)性心臟病；少尿、無(wú)尿、微循環(huán)障礙等。環(huán)障礙等。 間羥胺（阿拉明）間羥胺（阿拉明）特點(diǎn)：特點(diǎn)：非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，維非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，維 持久，持久，不易被不易被COMT和和MAO破壞。破壞。作用：作用： 直接作用：以直接作用：以1受體為主，對(duì)受體為主，對(duì)受體受體作用弱。作用弱。 間接作用：經(jīng)攝取間接作用：經(jīng)攝取1進(jìn)入囊泡進(jìn)入囊泡 NA釋放釋放收縮血管，升高血壓較去甲腎上腺素弱，持久；收縮血管，升高血壓較去甲腎上腺素弱，持久；略增加心肌收縮力，休克病人心排出量增加；略

9、增加心肌收縮力，休克病人心排出量增加；心率影響不明顯。心率影響不明顯。應(yīng)用：應(yīng)用：1 .替代替代NA用于休用于休克早期克早期2.2.手術(shù)后或脊椎手術(shù)后或脊椎麻醉時(shí)引起的低麻醉時(shí)引起的低血壓或休克血壓或休克去氧腎上腺素去氧腎上腺素（苯腎上腺素，新福林（苯腎上腺素，新福林)(Phenylephrine, neosynephrine）化構(gòu)：化構(gòu)：非兒茶酚胺類(lèi)非兒茶酚胺類(lèi)作用：作用：主要興奮主要興奮1 1受體。受體。 用途用途 1.抗休克，或麻醉引起的低血壓，基本作用同間羥胺，抗休克，或麻醉引起的低血壓，基本作用同間羥胺，靜脈或肌肉注射（收縮血管，升高血壓）靜脈或肌肉注射（收縮血管，升高血壓） 2.

10、陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（使迷走神經(jīng)反射性興奮減陣發(fā)性室上性心動(dòng)過(guò)速（使迷走神經(jīng)反射性興奮減慢心率）慢心率） 1%-2.5% 滴眼滴眼 3. 擴(kuò)瞳，查眼底（擴(kuò)瞳，查眼底（ 1 1收縮虹膜輻射肌，使瞳孔擴(kuò)大）收縮虹膜輻射肌，使瞳孔擴(kuò)大）優(yōu)點(diǎn)：優(yōu)點(diǎn)：作用小于阿托品，維持短，作用小于阿托品，維持短，少眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹，少眼內(nèi)壓升高和調(diào)節(jié)麻痹， 第三節(jié)第三節(jié) 、 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 腎上腺素腎上腺素（Adrenaline , epinephrine）來(lái)源：來(lái)源： 腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞分泌，先合成腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻細(xì)胞分泌，先合成去甲腎上腺素去甲腎上腺素 苯乙胺苯乙胺 N甲基轉(zhuǎn)移酶甲基轉(zhuǎn)移酶腎上腎上腺素

11、腺素 藥用品：藥用品：家畜腎上腺提取，人工合成。家畜腎上腺提取，人工合成。體內(nèi)過(guò)程：體內(nèi)過(guò)程：基本同基本同NA，不可口服，不可口服，但可皮下，肌肉注射但可皮下，肌肉注射 1.心臟：心臟：(+) 1 收縮傳導(dǎo)心率收縮傳導(dǎo)心率心輸出量心輸出量2：血管：血管： 皮膚、粘膜、內(nèi)臟（腎）血管、毛細(xì)血管（皮膚、粘膜、內(nèi)臟（腎）血管、毛細(xì)血管（ 為主）血管收為主）血管收縮縮骨骼肌和肝臟（骨骼肌和肝臟（2 2 為主）血管擴(kuò)張；為主）血管擴(kuò)張；冠狀動(dòng)脈冠狀動(dòng)脈:(+) 2 2 冠脈擴(kuò)張冠脈擴(kuò)張3.血壓：收縮壓血壓：收縮壓 ，舒張壓，舒張壓激活腎小球近球旁細(xì)胞激活腎小球近球旁細(xì)胞1受體受體 藥藥作作理理用用腎素分

12、泌腎素分泌4.4.平滑肌平滑肌 (1) 支氣管：支氣管： ()b b2支氣管平滑肌松弛支氣管平滑肌松弛 支氣管粘膜血管收縮，消除粘膜水腫支氣管粘膜血管收縮，消除粘膜水腫 ()b b2肥大細(xì)胞，抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏性物質(zhì)肥大細(xì)胞，抑制肥大細(xì)胞釋放過(guò)敏性物質(zhì) （2）胃腸平滑肌）胃腸平滑肌: ()b b2平滑肌松弛平滑肌松弛 自發(fā)性收縮的頻率和幅度降低自發(fā)性收縮的頻率和幅度降低(3) 子宮子宮: ()b b2 子宮平滑肌舒張（妊娠末期）子宮平滑肌舒張（妊娠末期）5.代代 謝：提高機(jī)體代謝謝：提高機(jī)體代謝 1. 糖代謝：糖代謝：(+) 、 2肝糖原分解和異生肝糖原分解和異生 （同（同NE）血糖）血糖

13、2. 脂肪酸代謝：脂肪酸代謝：(+)2、1 、 3受體受體 脂肪酸分解脂肪酸分解 ，F(xiàn)FA總的結(jié)果：血糖總的結(jié)果：血糖 ，F(xiàn)FA臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用1.心臟驟停心臟驟停用于溺水、麻醉意外、藥物中毒、傳染病及電擊用于溺水、麻醉意外、藥物中毒、傳染病及電擊2. 支氣管哮喘支氣管哮喘3.過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克4. 與局麻藥配伍與局麻藥配伍 3 .3 .過(guò)敏性休克過(guò)敏性休克: : 小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性，血漿容量小血管擴(kuò)張，毛細(xì)血管通透性，血漿容量和外周阻力，血壓和外周阻力，血壓 支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫支氣管平滑肌痙攣，粘膜水腫 呼吸困難呼吸困難 心臟抑制心臟抑制 （+） 收縮血管，使血壓上升收縮血

14、管，使血壓上升 （+） 心臟，擴(kuò)張冠脈，心臟，擴(kuò)張冠脈， 改善心功能改善心功能 （+） 2擴(kuò)張支氣管，收縮支氣管粘膜擴(kuò)張支氣管，收縮支氣管粘膜血管血管 ，減輕，減輕支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難支氣管粘膜水腫，解除呼吸困難過(guò)敏性休過(guò)敏性休克的的特點(diǎn)克的的特點(diǎn)腎上腺素為治腎上腺素為治過(guò)敏性休療克過(guò)敏性休療克的首選藥物的首選藥物 延緩局麻藥吸收延緩局麻藥吸收 延長(zhǎng)局麻時(shí)間延長(zhǎng)局麻時(shí)間 減少中毒反應(yīng)減少中毒反應(yīng) 止血止血:用法：用法：1：25萬(wàn)萬(wàn), 一次用量不超一次用量不超過(guò)過(guò) 0.3mg4.4.與局麻藥配伍與局麻藥配伍不良反應(yīng)不良反應(yīng) 心悸、煩躁、心悸、煩躁、頭痛、頭痛、血壓升高血壓升高甚至腦出血甚

15、至腦出血心律失常心律失常心室纖顫心室纖顫禁忌證禁忌證腦動(dòng)脈硬化、腦動(dòng)脈硬化、 器質(zhì)性心臟病、器質(zhì)性心臟病、糖尿病、糖尿病、甲亢等。甲亢等。高血壓、高血壓、 多巴胺（多巴胺（dopamine DA）合成合成NA的前體物，藥用的前體物，藥用品為人工合成品為人工合成屬兒茶酚胺口服肝代謝屬兒茶酚胺口服肝代謝失活，體內(nèi)經(jīng)失活，體內(nèi)經(jīng)MAO、COMT代謝，代謝，只只iv滴注，不通過(guò)血腦屏障。滴注，不通過(guò)血腦屏障。 體內(nèi)來(lái)源體內(nèi)來(lái)源體內(nèi)體內(nèi)過(guò)程過(guò)程藥理作用藥理作用(+) DA受體受體小劑量小劑量(10g/kg/分分)血管擴(kuò)張血管擴(kuò)張腎、腸系膜腎、腸系膜、冠脈、冠脈 20g/kg/分分, (1)心心血血管管作

16、作用用(+)心心1 1受體受體心臟心臟興奮興奮20g/kg/分分 (+) 1受體受體收縮血管收縮血管 心心 輸出量輸出量促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放促進(jìn)神經(jīng)末梢釋放NANA(2)腎臟腎臟腎腎血血管管擴(kuò)擴(kuò)張張 激活激活DA受體受體利尿利尿大劑量激大劑量激活活受體受體收縮腎血管收縮腎血管少少尿尿腎血流腎血流濾過(guò)率濾過(guò)率排鈉排水排鈉排水臨床臨床應(yīng)用應(yīng)用1主要用于各種休克：感染中毒性、心源性、出主要用于各種休克：感染中毒性、心源性、出血性休克血性休克2另外用于急性腎衰和另外用于急性腎衰和急性心功能不全急性心功能不全不良不良反應(yīng)反應(yīng) 惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、惡心、嘔吐、心動(dòng)過(guò)速、 心律失常、心律失常、腎血管收縮腎血管

17、收縮腎功能下降腎功能下降 麻黃堿（麻黃堿（ephedrine）系中藥麻黃中提取的生物堿，藥用系中藥麻黃中提取的生物堿，藥用品人工合成。品人工合成。2000年前年前神農(nóng)本草神農(nóng)本草經(jīng)經(jīng)有有“止咳逆上氣止咳逆上氣”記載。記載。特點(diǎn)：特點(diǎn)： 直接作用：直接作用：對(duì)受體選擇性類(lèi)似對(duì)受體選擇性類(lèi)似腎上腺腎上腺素素 間接作用：促進(jìn)間接作用：促進(jìn)NA釋放類(lèi)似釋放類(lèi)似間羥胺間羥胺 非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服非兒茶酚胺，性質(zhì)穩(wěn)定，可口服 中樞興奮作用顯著中樞興奮作用顯著 易產(chǎn)生快速耐受性易產(chǎn)生快速耐受性 藥理作用藥理作用1心血管：（心血管：（+）心臟）心臟1受體受體, 收縮收縮力增加力增加 、心排出量增加、心

18、排出量增加、反射性反射性心率下降，抵消了直接加快心率的心率下降，抵消了直接加快心率的作用，心率變化不明顯。作用，心率變化不明顯。升壓作用升壓作用緩慢而持久，收縮壓升高緩慢而持久，收縮壓升高比舒張壓顯著，脈壓增加。比舒張壓顯著，脈壓增加。管 2擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張支氣管3CNS興奮興奮 4快速耐受性快速耐受性體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程 口服易吸收、易通過(guò)血腦口服易吸收、易通過(guò)血腦屏障、大部分原形腎排。屏障、大部分原形腎排。 腎上腺素，緩慢而持久腎上腺素，緩慢而持久(+)大腦和皮層下中樞大腦和皮層下中樞機(jī)理機(jī)理 ：受體飽和、遞質(zhì)耗竭、親和力下降：受體飽和、遞質(zhì)耗竭、親和力下降不安不安,失眠失眠 臨床應(yīng)用臨床應(yīng)用

19、1. 支氣管哮喘支氣管哮喘: 預(yù)防用藥、輕癥預(yù)防用藥、輕癥, 口服、肌肉、皮下口服、肌肉、皮下 2. 鼻塞：鼻塞：0.5%-1%，改善粘膜腫脹，改善粘膜腫脹 3. 防治低血壓狀態(tài)：麻醉引起防治低血壓狀態(tài)：麻醉引起 4. 緩解蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫等緩解蕁麻疹或血管神經(jīng)性水腫等過(guò)過(guò) 敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀。敏反應(yīng)的皮膚粘膜癥狀。不良反應(yīng)不良反應(yīng) 不安、失眠、可用鎮(zhèn)靜不安、失眠、可用鎮(zhèn)靜 催眠藥對(duì)催眠藥對(duì)抗?？埂?禁忌癥禁忌癥 高血壓、腦動(dòng)脈硬化、心臟病、糖高血壓、腦動(dòng)脈硬化、心臟病、糖尿病、甲亢尿病、甲亢 第四節(jié)第四節(jié) 受體激動(dòng)藥受體激動(dòng)藥 異丙腎上腺素（異丙腎上腺素（isoprenalineis

20、oprenaline）激活激活1 12 2 受體受體屬于兒茶酚胺類(lèi)，屬于兒茶酚胺類(lèi)，為人工合成品。為人工合成品。體內(nèi)過(guò)程體內(nèi)過(guò)程給藥方法：氣霧劑、舌下含服？給藥方法：氣霧劑、舌下含服？口服在腸粘膜與硫酸結(jié)合而失效口服在腸粘膜與硫酸結(jié)合而失效 代謝：代謝：COMTCOMT，較少被，較少被MAOMAO代謝代謝 藥藥理理作作用用心臟腎上腺素心臟腎上腺素收縮力收縮力 心率心率 傳導(dǎo)傳導(dǎo) 血管：興奮血管：興奮2 2骨骼肌血管擴(kuò)張骨骼肌血管擴(kuò)張血壓：收縮壓血壓：收縮壓 舒張壓舒張壓 支氣管擴(kuò)張支氣管擴(kuò)張：興奮：興奮 2 2受體受體 ，抑制組胺釋放，抑制組胺釋放代謝：興奮代謝：興奮1 、2,糖代謝增加，血糖

21、升高糖代謝增加，血糖升高 興奮興奮 2、1、3 脂肪分解，游離脂肪酸脂肪分解，游離脂肪酸臨臨床床應(yīng)應(yīng)用用支氣管哮喘：急性發(fā)作支氣管哮喘：急性發(fā)作緩慢型心律失常：緩慢型心律失常：度度房室房室 傳導(dǎo)阻滯傳導(dǎo)阻滯心臟驟停：心臟驟停：傳導(dǎo)阻滯或傳導(dǎo)阻滯或竇性心動(dòng)過(guò)緩引起竇性心動(dòng)過(guò)緩引起感染中毒性休克：靜脈壓高，心排出量低的休克感染中毒性休克：靜脈壓高，心排出量低的休克不良反應(yīng)不良反應(yīng)心悸、頭痛、注意控制心率。劑心悸、頭痛、注意控制心率。劑量過(guò)大，可致心肌耗氧量增加，引量過(guò)大，可致心肌耗氧量增加，引起心律失常，甚至心室顫動(dòng)。起心律失常，甚至心室顫動(dòng)。 禁忌癥禁忌癥 冠心病、心肌炎、甲亢。冠心病、心肌炎、甲亢。