細胞周期及其調控機制.ppt

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細胞周期及其調控機制,高微微,一、細胞周期概念,細胞周期:指連續(xù)分裂的細胞從一次有絲分裂結束到下一次有絲分裂完成所經歷的整個序貫過程，它可分為4個時相，即G1、S、G2和M期。,細胞周期進程的實現(xiàn)有賴于各級調控因子對細胞周期精確而嚴密的調控，這些調控因子的核心是細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶(CyclinDependentKinase，CDK)CDK的正性調控因子—細胞周期蛋白(Cyclin)CDK的負性調控因子—細胞周期蛋白依賴性蛋白激酶抑制劑(CKI),二、CDKs與細胞周期調控,MPF(M-phasepromotingfactor，M期促發(fā)因子)：是M期細胞中的一些可誘導間期細胞提前進入分裂期的因子，它遍存于所有真核生物的M期細胞中。MPF的組成部分是：催化亞基CDK：量保持恒定，受Cyclin調節(jié)調節(jié)亞基Cyclin：在細胞周期的不同時相中周期性地積累與分解,MPF=CDK2-cyclinA復合物左為催化亞基CDK2，右為調節(jié)亞基cyclinA，cyclinA的保守區(qū)插入到CDK2的催化部位,并以氫鍵結合,MPF活性、Cdc13、Cdc2的表達水平,CDK1的激活需要Thr14和Tyr15去磷酸化和Tyr161的磷酸化,三、CDK的正性調控因子———Cyclin,Cyclin作為蛋白激酶復合體的調節(jié)亞基,對CDKs起正性調節(jié)作用。它們分別在細胞周期的不同時相中合成、積累，并與相應的CDK結合，激活CDK的蛋白激酶活性，從而調節(jié)細胞周期進程。,各亞型cyclinD1-3，在不同細胞中的表達量不同，但具有相同的功效。,細胞在生長因子的刺激下，G1期cyclinD表達，并與CDK4、CDK6結合，使下游的蛋白質如Rb磷酸化，磷酸化的Rb釋放出轉錄因子E2F，促進許多基因的轉錄，如編碼cyclinE、A和CDK1的基因。,Cyclin的周期性變化,四、CDK的負性調控因子—CKI,CKI：通過與Cyclin對CDK的競爭性結合，拮抗Cyclin的作用，從而調節(jié)細胞周期的進程。,CKI單獨與CDK結合或與CDK-cyclin復合物結合以調節(jié)CDK活性,五、細胞周期的關卡調控,細胞關卡：檢測早期細胞周期事件的順利完成和細胞的完整性，并在細胞周期進展過程中對DNA損傷或其它事件產生延遲反應的細胞監(jiān)控系統(tǒng)稱為細胞關卡，由感受異常事件的感受器、信號傳導通路和效應器構成，主要包括G1/S關卡S期關卡G2/M關卡中-后期關卡（紡錘體組裝檢驗點）：,四個主要的檢驗點,ATM（ataxiatelangiectasia-mutatedgene）,ATM：是與DNA損傷檢驗有關的一個重要基因，它編碼一個蛋白激酶，結合在損傷的DNA上，能將某些蛋白磷酸化，中斷細胞周期。其信號通路有兩條：激活Chk1，抑制M-CDK的活性激活Chk2，抑制G1-S期CDK的活性,ATM蛋白參與G1/S、S期、G2/M的關卡調控,P21cip1除能抑制CDK的激酶活性，使細胞G1期阻滯不進入S期，還能與DNA聚合酶δ的輔助因子PCNA（proliferatingcellnuclearantigen）結合，直接抑制DNA的合成。,p53基因活化引起靶基因p21轉錄，使細胞阻滯在G1期；p53蛋白水平增加,細胞停滯在G2—M期泛素（Ub)能通過共價鍵與cyclinB形成耦合物而被蛋白酶水解,使細胞由中期進入后期,Rb基因是人類研究的第一個抑癌基因，去磷酸化Rb與促進細胞分裂的某些轉錄因子(E2F，CAB-1蛋白等)結合，轉錄因子活性被抑制，細胞周期停滯于G1期；cyclinD/CDK4等激酶復合體使Rb磷酸化失活,失活的Rb釋放E2F等轉錄因子，促使細胞進入S期。,,p16特異性結合CDK4從而抑制cyclinD-CDK4的活性，P16蛋白可阻止Rb的磷酸化，從而調節(jié)細胞周期，阻滯G1—S期的轉變。p27可與cyclinE-CDK2、cyclinA-CDK2、cyclinD-CDK4復合物結合抑制其對底物的磷酸化作用，使細胞不能發(fā)生G1—S期的轉換，停滯于G1期。,CDK、cyclin、CKI對細胞周期的調控,