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摘要
多功能車(chē)間又稱(chēng)綜合車(chē)間,它不同于傳統(tǒng)的原料藥車(chē)間,能夠同時(shí)或分期生產(chǎn)不同品種的多種原料藥。
本次“國(guó)藥工程杯”全國(guó)制藥工程大賽要求設(shè)計(jì)出能同時(shí)生產(chǎn)硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦三種原料藥的多功能車(chē)間。
一、設(shè)計(jì)準(zhǔn)備
1.1 生產(chǎn)方法
1.硫辛酸:以硫化鈉、硫磺、6,8-二氯辛酸乙酯等為原料,經(jīng)環(huán)合、水解、精制等過(guò)程制得。
2 .依非韋倫:以環(huán)丙基乙炔鋰、4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺為原料,經(jīng)加成、環(huán)合、精制等過(guò)程制得。
3. 纈沙坦:以N-正戊酰基纈氨酸甲酯為起始原料,經(jīng)加氫還原、精制等過(guò)程制得。
1.2 設(shè)計(jì)規(guī)模
1-1 三種原料藥生產(chǎn)設(shè)計(jì)規(guī)模
藥物
生產(chǎn)天數(shù)/天
批生產(chǎn)量/kg
生產(chǎn)總量/t
最大批生產(chǎn)量/kg
最大生產(chǎn)能力/t
硫辛酸
128
104
25.064
128
30.824
依非韋倫
70
207.7
25.07
246
29.8
纈沙坦
66
225
25.17
270
30.77
剩余時(shí)間
36
用于同一種原料藥三批清洗一次(GMP要求)和換藥生產(chǎn)的大清洗及生產(chǎn)方案調(diào)整
二 工藝路線設(shè)計(jì)
2.1 設(shè)計(jì)思路
1) 確定基礎(chǔ)路線和瓶頸:
以反應(yīng)步驟最長(zhǎng)、設(shè)備使用最多的依非韋倫為藍(lán)圖,初步計(jì)算硫辛酸、依非韋倫、纈沙坦的物料體積變化,確定體積超出2000L的“瓶頸”步驟:硫辛酸--水解反應(yīng)、依非韋倫--環(huán)合反應(yīng)、纈沙坦--精制脫色反應(yīng)。采用減少加料質(zhì)量,增加反應(yīng)設(shè)備的方法消除“瓶頸”;
2) 確定批生產(chǎn)量
最終確定硫辛酸:6.8-二氯辛酸乙酯加料量為250kg/批,依非韋倫:4-氯-2-(三氟乙酰基)苯胺加料量為200 kg/批,纈沙坦:N-正戊酰基纈氨酸甲酯加料量為260 kg/批。
3) 進(jìn)行物料平衡、能量衡算:
主要反應(yīng)時(shí)間:加熱、冷卻、減壓濃縮、真空干燥的計(jì)算,結(jié)晶時(shí)間文獻(xiàn)查閱。
4) 主要設(shè)備選型:四種設(shè)計(jì)方案
(2000L反應(yīng)釜不加儲(chǔ)罐、2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐、兩個(gè)1000L的反應(yīng)釜不同時(shí)反應(yīng)、2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐又使用先進(jìn)的“三合一”設(shè)備)的Gantt圖對(duì)比,充分考慮到設(shè)備的公用性與利用率,最終確定硫辛酸采用“雙線并行”,使用依非韋倫的全部設(shè)備,以避免超過(guò)200天有一半設(shè)備閑置,而將2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐作為事故發(fā)生時(shí)應(yīng)急生產(chǎn)方案,保證按時(shí)完成任務(wù)。依非韋倫和纈沙坦則采用2000L反應(yīng)釜添加儲(chǔ)罐方案。
5) PFD、PID繪制
依非韋倫環(huán)合工序PID
PFD、PID詳見(jiàn)圖冊(cè)。
2.2 工藝計(jì)算
主要參照《化學(xué)化工物性手冊(cè)》及相關(guān)計(jì)算確定加熱、降溫、減壓濃縮、真空干燥時(shí)間以利于工藝設(shè)計(jì);通過(guò)能量衡算,確定加熱介質(zhì)與冷卻介質(zhì)的用量,以確定公用工程管徑。
詳細(xì)的計(jì)算見(jiàn)設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)附錄一至五。
2.3 工藝分析與控制
硫辛酸以6,8-二氯辛酸乙酯為合成原料起點(diǎn),經(jīng)過(guò)環(huán)合、水解、結(jié)晶、重結(jié)晶等過(guò)程,工藝具有合成簡(jiǎn)便、路線短、收率較高。且環(huán)合水解可以采用“一鍋燴”,但由于反應(yīng)時(shí)間過(guò)長(zhǎng),本設(shè)計(jì)不采用“一鍋燴”的策略。
根據(jù)BP2013 Thioctic Acid中主要檢查項(xiàng)為雜質(zhì)三硫辛酸(消旋體)及硫辛酸多聚物的含量、重金屬限量、有機(jī)溶劑殘留、干燥失重等。本工藝著重考慮上述的含量控制。
1-2 硫辛酸工藝控制一覽表
單元工藝
雜質(zhì)產(chǎn)生
操作控制要點(diǎn)
措施
Na2S2合成
Na2S3
嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度時(shí)間
及時(shí)冷卻、攪拌均勻、監(jiān)控反應(yīng)終點(diǎn)
環(huán)合反應(yīng)
三硫辛酸
控制Na2S3的含量
減少Na2S3的生成
鹽酸酸化
重金屬離子
鹽酸不與不銹鋼直接接觸
使用搪瓷反應(yīng)釜
結(jié)晶
有機(jī)溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率(5℃/h)
緩慢結(jié)晶
真空干燥
有機(jī)溶劑殘留
硫辛酸多聚物
減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻
干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測(cè)
精制結(jié)晶
有機(jī)溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率(5℃/h)緩慢結(jié)晶
依非韋倫生產(chǎn)工藝路線通過(guò)催化劑堿誘導(dǎo)不對(duì)稱(chēng)合成,起始原料經(jīng)加成、環(huán)合、精制三步合成依非韋倫,具有合成路線短、產(chǎn)品收率高、操作簡(jiǎn)單的特點(diǎn)
根據(jù)國(guó)際藥典第四版 中主要檢查項(xiàng)為重金屬限量、有機(jī)雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量控制。
1-3 依非韋倫工藝控制一覽表
單元工藝
雜質(zhì)產(chǎn)生
操作控制要點(diǎn)
措施
環(huán)丙基鋰
甲基環(huán)丙基鋰
確保原料的純度合格
使用高純度的環(huán)丙基鋰
加成反應(yīng)
H、I
確保原料的純度合格
使用高純度原料
淬滅反應(yīng)
鋅與鋰離子
及時(shí)淬滅,過(guò)濾盡量除盡氫氧化鋅與氫氧化鋰
減壓濃縮后立即淬滅,使用小孔徑的濾膜過(guò)濾
環(huán)合反應(yīng)
B、C、G
控制加成反應(yīng)中間體的中間體質(zhì)量,避免開(kāi)環(huán)反應(yīng)
使用高純度的原料,嚴(yán)格控制反應(yīng)溫度,加強(qiáng)攪拌
結(jié)晶
有機(jī)溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率,緩慢結(jié)晶
真空干燥
有機(jī)溶劑殘留
減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻
干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測(cè)
注:A.B.C.D.E.F.G.H.I.J代表的化學(xué)物質(zhì)見(jiàn)化學(xué)物質(zhì)附表
纈沙坦的工藝中采用N-正戊?;i氨酸甲酯為起始原料,僅一步加成反應(yīng),具有收率高、操作簡(jiǎn)便,產(chǎn)品純度高的優(yōu)點(diǎn)。根據(jù)EP7.0 Valsartan中主要檢查項(xiàng)為重金屬限量、相關(guān)雜質(zhì)。本工藝著重考慮上述的含量。
1-4 纈沙坦工藝控制一覽表
單元工藝
雜質(zhì)產(chǎn)生
操作控制要點(diǎn)
措施
N-正戊?;i氨酸甲酯
重金屬
雜質(zhì)K.L
對(duì)原料進(jìn)行質(zhì)檢
保證原料來(lái)源
結(jié)晶
有機(jī)溶劑殘留
控制結(jié)晶速率與粒徑
控制降溫速率,緩慢結(jié)晶
真空干燥
有機(jī)溶劑殘留
減少晶體結(jié)團(tuán),保證物料溫度的均勻
干燥初期,低轉(zhuǎn)速,慢慢增大;溫控監(jiān)測(cè)
注:K.L代表的化學(xué)物質(zhì)見(jiàn)化學(xué)物質(zhì)附表
2.4 生產(chǎn)排班設(shè)計(jì)
采集數(shù)據(jù)分析三種藥物的市場(chǎng)情況,結(jié)合三種待生產(chǎn)藥物的性質(zhì)、需求量和A市的天氣特征,對(duì)生產(chǎn)進(jìn)行安排:
硫辛酸生產(chǎn):8-12月 (熱敏性限制);
依非韋倫: 1-3月(適應(yīng)硫辛酸、依非韋倫生產(chǎn)安排);
纈沙坦 : 5-7月(銷(xiāo)售高峰、熱敏性限制);
修整期 : 8-12月(氣溫、濕度、能耗限制)。
2.5 車(chē)間設(shè)計(jì)
合成生產(chǎn)區(qū)域?yàn)槿龑訌S房,長(zhǎng)36m,寬18m,一樓高4.5m,二樓高4.2m,三樓高3m,精制區(qū)為二層廠房,長(zhǎng)48m,寬18m,一樓4.5m,二樓4.2m。
本車(chē)間布置主要從安全性、生產(chǎn)布局合理性及人員舒適度進(jìn)行布置。生產(chǎn)區(qū)三樓設(shè)計(jì)既解決生產(chǎn)安排,又能利用高位加料,減少能耗;精制生產(chǎn)區(qū)設(shè)在一樓,適應(yīng)清潔安全要求,人流較大的休息室等,向南設(shè)置以利用自然光。
一樓平面布置圖
人流物流分開(kāi)設(shè)置,以減少交叉污染。
1-8 人員進(jìn)入D級(jí)潔凈區(qū)的更衣操作流程圖
本車(chē)間經(jīng)評(píng)價(jià)為甲級(jí)防爆車(chē)間,本次設(shè)計(jì)主要通過(guò)設(shè)置風(fēng)向、使用防爆設(shè)備、合理布局、人員管理等方面對(duì)防爆做詳細(xì)闡述。
具體防爆措施見(jiàn)說(shuō)明書(shū)第八章。
2.6 經(jīng)濟(jì)評(píng)價(jià)
對(duì)本項(xiàng)目的初步經(jīng)濟(jì)性評(píng)價(jià)綜合性指標(biāo)如圖:
編號(hào)
項(xiàng)目名稱(chēng)
數(shù)值
單位
1
總定員
70
人
2
項(xiàng)目總投資
4500
萬(wàn)元
3
固定資產(chǎn)投資
1058.26
萬(wàn)元
4
總成本
1280.5
萬(wàn)元
5
全廠總產(chǎn)值
6023
萬(wàn)元
6
年凈利潤(rùn)總額
6023
萬(wàn)元
7
投資利潤(rùn)率
165.2
%
8
投資回收期
4.1
年
9
投資利稅率
139.1
%
10
財(cái)務(wù)凈現(xiàn)值
3187.14
萬(wàn)元
2.7 驗(yàn)證
本項(xiàng)目設(shè)計(jì)時(shí),驗(yàn)證方面主要考慮生產(chǎn)前的驗(yàn)證、設(shè)備驗(yàn)證及生產(chǎn)中驗(yàn)證,驗(yàn)證的具體內(nèi)容結(jié)合本次生產(chǎn)的產(chǎn)品而定。同時(shí)著重考慮清潔驗(yàn)證,以保障產(chǎn)品質(zhì)量。
具體驗(yàn)證內(nèi)容見(jiàn)設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū)第十三章。
三、環(huán)保與安全
本工藝生產(chǎn)期間主要產(chǎn)生:生產(chǎn)廢水、生活廢水、生活及辦公垃圾、生產(chǎn)固廢、噪聲污染、真空集成系統(tǒng)的廢氣。
1.廢水處理 分流,有組織排放。
2.固體廢棄物
表1-9 固體廢棄物及處理
類(lèi)別
污染物成分
處理方式
廢膜(精制過(guò)濾除菌)
細(xì)菌等
121度15分鐘滅活處理后,做普通垃圾處理
廢活性炭(純水制備)
廢活性炭
作為普通垃圾排放
廢活性炭(精制脫色)
廢活性炭
作為普通垃圾排放
鈀-碳
鈀-碳
裝至某一特定溶劑中密封送至指定公司回收
氫氧化鋅與氫氧化鋰
重金屬
裝于特定容器至有資質(zhì)部門(mén)處理
微濾廢膜(純水制備)
廢濾膜
121度15分鐘滅活處理后,做普通垃圾處理
包裝固廢
紙箱、包裝薄膜等
返回供應(yīng)商或送物資回收部門(mén)回收利用。
辦公及生活垃圾
各種
分類(lèi)處理送市政垃圾總廠
危險(xiǎn)廢物
乙基鋅等易燃易爆
專(zhuān)人管理,妥善安置
3.廢氣處理
真空集成系統(tǒng)產(chǎn)生的廢氣分別三樓屋頂?shù)睦渌突钚蕴课剿?,達(dá)到排放標(biāo)準(zhǔn)后高空排放。
4.噪聲
噪聲源主要為動(dòng)力站、車(chē)間設(shè)備。選擇低噪聲設(shè)備,合理布置噪聲源;產(chǎn)噪設(shè)備均布置在廠房各樓層的車(chē)間室內(nèi),車(chē)間門(mén)窗均將采取降噪措施;發(fā)電機(jī)、空壓機(jī)等強(qiáng)噪聲源均布置在密閉的專(zhuān)用設(shè)備房?jī)?nèi),并要進(jìn)行降噪處理。
5.清潔生產(chǎn)
本車(chē)間建成投產(chǎn)后,將通過(guò)在內(nèi)部管理、廢物回收利用、污染治理等幾方面采取合理可行的清潔生產(chǎn)措施,有效地控制污染。
此外針對(duì)公用工程,質(zhì)量控制體系,文件管理體系,人員管理、風(fēng)險(xiǎn)控制、自動(dòng)化控制,本項(xiàng)目也結(jié)合GMP做了相應(yīng)的設(shè)計(jì)和評(píng)價(jià)分析。(具體內(nèi)容參見(jiàn)設(shè)計(jì)說(shuō)明書(shū))
四、生產(chǎn)思考與建議
1.依非韋倫結(jié)晶中可用混合溶劑。根據(jù)專(zhuān)利CN 103508973 A報(bào)道,結(jié)晶溶劑采用C1-6脂肪醇、丙酮、DMF、DMSO或它們的混合溶劑可得到高純度的熱力學(xué)最穩(wěn)定的依非韋倫Ⅰ型結(jié)晶。
2.硫辛酸的生產(chǎn)中飽和食鹽水可適當(dāng)增加以免發(fā)生乳化不易分層。
3.纈沙坦生產(chǎn)精制結(jié)晶以丙酮為溶劑,根據(jù)WO 2008138871, A1 報(bào)道,采用異丙醇結(jié)晶可提高操作安全性。同時(shí)也可考慮采用較丙酮安全且效果相仿的混合溶劑。
化學(xué)結(jié)構(gòu)式附表
L
雜質(zhì)K
A:R1=CO2H,R2=R3=H
E
G
D
F
B
H
I
J
C
A
雜質(zhì)L