2型糖尿病的口服藥治療
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2型糖尿病的口服降糖藥治療 健康者胰島素分泌特點(diǎn) 胰島素分泌為搏動式分泌進(jìn)餐后胰島素分泌迅速增加 使餐后血糖水平維持在一個較為嚴(yán)密的范圍內(nèi)兩餐間血漿胰島素水平迅速恢復(fù)至基礎(chǔ)狀態(tài)餐時胰島素分泌對維持24小時血糖控制非常重要 第1時相 胰島素峰值高而尖銳 持續(xù)時間僅數(shù)分鐘第2時相 胰島素曲線上升平緩 面積較大 維持?jǐn)?shù)小時 24小時胰島素分泌總量與健康者相似胰島素分泌搏動小而不規(guī)則缺乏對靜脈輸注葡萄糖的第一時相胰島素分泌應(yīng)答餐后胰島素第二時相分泌緩慢上升 峰值降低 兩餐間不恢復(fù)到基礎(chǔ)狀態(tài)對其它胰島素分泌促進(jìn)劑反應(yīng) 正常 葡萄糖增效作用降低或者消失胰島素原分泌增加 2型糖尿病患者胰島素分泌特點(diǎn) 胰島素1相分泌從正常 大于正常 而逐漸轉(zhuǎn)向降低消失 胰島素分泌模式 800 6am 時間 10am 2pm 6pm 10pm 2am 6am 700 600 500 400 300 200 100 健康對照 n 14 2型糖尿病患者 n 16 PolonskyKSet alN Engl J Med 1988 胰島素分泌速率 pmol min 2型糖尿病治療策略 CannesSymposium98 InsulinResistance Type2diabetesandMetformin 單藥治療可控制FPG 120mg dL HbA1C 7 繼續(xù) 單藥治療不足以控制FPG 140mg dL HbA1C 8 開始OHA聯(lián)合治療或胰島素補(bǔ)充治療 聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療可控制繼續(xù) 聯(lián)合藥物治療或胰島素補(bǔ)充治療不足以控制開始胰島素替代治療 口服降糖藥分類 OHA 非磺脲類胰島素促分泌劑 苯甲酸衍生物 磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑 各類口服降糖藥的作用部位 諾和龍 瑞格列奈 Repaglinide 磺脲類 胰腺 胰島素分泌受損 葡萄糖 葡萄糖苷酶抑制劑 腸道 高血糖 HGP 肝臟 葡萄糖攝取 肌肉 二甲雙胍 胰島素增敏劑 二甲雙胍 胰島素增敏劑 口服降糖藥分類 促胰島素分泌劑非磺脲類藥物 瑞格列奈磺脲類藥物 格列吡嗪增加胰島素敏感性雙胍類藥物 二甲雙呱胰島素增敏劑 羅格列酮葡萄糖苷酶抑制劑 阿卡波糖 口服降糖藥適應(yīng)癥 用于治療2型糖尿病飲食控制及運(yùn)動治療 血糖控制不滿意者2型糖尿病出現(xiàn)以下情況 則應(yīng)采用胰島素治療 酮癥酸中毒高滲性非酮癥性酸中毒合并感染 創(chuàng)傷或大手術(shù)妊娠使用口服降糖藥 血糖控制不滿意者 對口服降糖藥的要求 1 安全 有效 2 副作用小 3 依從性佳 4 降低空腹血糖的同時 降低餐后血糖 5 降低HbA1C 6 無嚴(yán)重低血糖使用口服降糖藥的注意要點(diǎn) 1 個體化 2 隨機(jī)性 3 選擇病人的合理性 4 告之病人口服降糖藥是非根治性 口服降糖藥 前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑 瑞格列奈 Repaglinide Novonorm 諾和龍 瑞格列奈的化學(xué)結(jié)構(gòu) 化學(xué)名稱 S 2乙氧基 4 2 3 甲基 1 2 1 吡啶基 苯基 丁烷基 胺基 2氧乙基 苯甲酸 CH2 CH3 CH3 CH2 CH H CH2 OH CH3 C O O O NH N C C 去極化 K 關(guān)閉 ATP ADP 瑞格列奈結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類降糖藥物結(jié)合位點(diǎn) 瑞格列奈的結(jié)合位點(diǎn) 磺脲類降糖藥物 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈的作用機(jī)理 ATP敏感的鉀通道 電壓依賴的鈣離子通道 細(xì)胞膜 電位 Ca 2 ATP 胰島素 葡萄糖 依賴鈣離子的鉀通道 代謝 蛋白質(zhì)合成 胰島素顆粒 細(xì)胞核 鈉離子通道 氯離子通道 3 瑞格列奈 Fuhlendorff Diabetes1998 47 瑞格列奈藥代動力學(xué) 服藥后時間 分鐘 0 100 200 瑞格列奈濃度 mg l 25 20 15 10 5 0 300 400 其特點(diǎn) 快速起效有效快速代謝控制整體血糖起效最快的口服降糖藥1h達(dá)最大血藥濃度半衰期1h 瑞格列奈的作用 瑞格列奈 有效降低餐后高血糖 Goldberg 1998DiabetesCare 21 瑞格列奈 降低餐后血糖5 7mmol 瑞格列奈 降低空腹血糖4 1mmol l瑞格列奈 降低HbA1c1 8 2 5 2 1 5 1 0 5 0 HbA1c 二甲雙胍瑞格列奈格列吡嗪 a糖苷酶抑制劑 曲格列酮 各種藥物對HbA1c的影響 PrescribingInformationdatafromAmericanFoodandDrugAdministration FDA 瑞格列奈無腎毒性作用 此藥主要由肝臟CYP3A4酶系代謝為非活性物 肝損害者血漿藥物濃度升高92 經(jīng)糞膽途徑排出 無腎毒性作用歐洲藥物評審委員會認(rèn)定瑞格列奈是目前可以在 腎功能不全 的2型糖尿病患者中安全使用口服降糖藥藥 口服降糖藥 前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑 磺脲類分類 第一代磺脲類甲磺丁脲 tolbutamide 氯磺丙脲 chlorpropamide 第二代磺脲類格列苯脲 glibenclamide 格列奇特 gliclazide 格列吡嗪 glipizide 格列喹酮 gliquidone 第三代磺脲類格列美脲 glimepiride 生理狀態(tài)下葡萄糖刺激胰島素釋放的模式 磺脲類藥物作用機(jī)理 刺激胰島B細(xì)胞分泌胰島素可與B細(xì)胞膜上的SU受體特異性結(jié)合關(guān)閉K 通道 使膜電位改變開啟Ca 通道 細(xì)胞內(nèi)Ca 升高 促使胰島素分泌外周作用減輕肝臟胰島素抵抗減輕肌肉組織胰島素抵抗 磺脲類藥物藥代動力學(xué) 格列本脲 Glibenclamide 優(yōu)降糖 1 作用強(qiáng) 降糖作用是D860的200倍 達(dá)美康的20倍 2 作用時間長 口服后2 6小時達(dá)血漿高峰濃度 半壽期10 16小時 因藥物與胰島 細(xì)胞結(jié)合 緩慢釋放 作用時間可持續(xù)24小時 被稱為第二代SU中的長效制劑 3 優(yōu)降糖吸收后主要在肝臟代謝 代謝產(chǎn)物無活性 并以代謝產(chǎn)物的形式從膽汁和腎臟排泄 二種途徑各占50 腎功不全者長期服用可發(fā)生血中積蓄 格列本脲 Glibenclamide 優(yōu)降糖 注意事項1 因效果好 作用時間長 故易引起低血糖 低血糖多嚴(yán)重 頑固 難以糾正 特別是60歲以上的老年人 2 從小劑量開始使用 逐漸加量 3 當(dāng)使用優(yōu)降糖失效后 應(yīng)改用胰島素 若改用其它磺脲類不會更有效 4 預(yù)防微血管病變不如達(dá)美康 糾正脂代謝紊亂不如美吡達(dá) 格列齊特 Gliclazide 達(dá)美康 1 通過胰島素增加肌糖原合成酶活性和脂肪組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)作用 使肝葡萄糖的生成降低 外周組織對葡萄糖的攝取和儲存增加 從而減輕胰島素抵抗 增加胰島素敏感性 2 達(dá)美康能清除自由基 增加超氧化歧化酶活性 降低脂質(zhì)過氧化物 減少血小板凝聚 改善血管壁中纖溶酶的活性 血液粘滯度降低 有效對抗微血栓形成 預(yù)防及延緩微血管并發(fā)癥的進(jìn)程 3 有效降低甘油三脂 膽固醇和游離脂肪酸含量 改善糖尿病者脂肪代謝紊亂 降低大血管病變危險性 格列喹酮 Gliquidone 糖適平 1優(yōu)點(diǎn)是藥物主要在肝膽系統(tǒng)排泄 僅5 從腎臟排泄 因此輕重度腎功能損害者也可服用 藥物在糖尿病腎病時幾乎100 從肝膽系統(tǒng)排出 而且長期使用可使尿蛋白減少 對已有腎動脈硬化 腎功能受損的老年患者尤為適用 2糖適平作用平和 極少發(fā)生低血糖 即使發(fā)生低血糖程度也較輕 2020 3 10 31 格列吡嗪 Glipizide 美吡噠 優(yōu)達(dá)靈 短效吸收迅速 完全 為SU中速效 短效制劑 降血糖作用較明顯 較少引起嚴(yán)重低血糖 可促進(jìn)餐后胰島素的快速釋放 常用量每日5 20mg 分早晚餐前二次服用 2020 3 10 32 格列吡嗪控釋片 GlipizideXL 瑞易寧 為按特殊的胃腸道系統(tǒng) GITS 設(shè)計的控釋制劑 日服一次 可使全天血藥濃度維持在一個較穩(wěn)定的水平 不必餐前半小時服藥 每天早餐時服一次即可 每餐后可有血胰島素峰值出現(xiàn) 可增加胰島素的敏感性 對空腹血糖的控制較速釋格列吡嗪為優(yōu) 2020 3 10 33 新一代磺酰脲類 Glimepiride 亞美利 與優(yōu)降糖相比 降血糖作用快且持久 促胰島素釋放的作用更快血漿半衰期9小時 每日用藥一次即可臨床用于2型糖尿病 每日1mg 4mg 8mg FBG PBG HbA1C皆明顯改善僅有輕度低血糖反應(yīng) 磺脲類藥物的副作用 磺脲類主要副作用為低血糖 低血糖發(fā)生往往不象胰島素引起的那樣容易早期察覺 且持續(xù)時間長 導(dǎo)致永久性神經(jīng)損害可能的心血管不良反應(yīng) 有爭論UGDP認(rèn)為磺脲類藥物能關(guān)閉心肌細(xì)胞膜上ATP敏感的鉀通道 妨礙心臟對缺血時的正常擴(kuò)張反應(yīng) 磺脲類藥物繼發(fā)性失效 磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效 但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象 該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5 10 其原因是由于胰島B細(xì)胞功能持續(xù)衰退所致 還可能是體內(nèi)磺脲類受體的敏感性降低造成 對繼發(fā)性失效的處理可用聯(lián)合治療方案 在維持磺脲類藥物足夠治療劑量基礎(chǔ)上加用其他作用原理不同的口服降糖藥 或于睡前加中效胰島素 另外 也可以完全用胰島素替代治療一段時間 使患者自身胰島B細(xì)胞休養(yǎng)一段時間 待其功能恢復(fù)后依然有換用口服降糖藥的可能 2020 3 10 36 磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因 1 糖尿病治療上的原因病人未遵醫(yī)囑按時按量服藥飲食控制放松 進(jìn)食量增多體育鍛煉減少磺脲藥劑量不足 磺脲類藥物繼發(fā)性失效是指開始控制有效 但經(jīng)過一定治療階段后療效下降的現(xiàn)象 該現(xiàn)象的發(fā)生率每年為5 10 2020 3 10 37 磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因 2 病人出現(xiàn)如下夾雜情況 同時發(fā)生其他疾病發(fā)生了某種應(yīng)激狀態(tài) 精神刺激 焦慮 病人使用了可加重糖尿病的藥物 抑制劑胰島素分泌或效應(yīng)的藥物 糖皮質(zhì)激素 雌激素 噻唑類利尿劑 襻利尿劑 阻滯劑 加速SU代謝的藥物 巴比妥類 利福平 2020 3 10 38 磺酰脲類繼發(fā)性失效的原因 3 高血糖的毒性作用 胰島素分泌障礙 胰島素敏感性降低 糖尿病本身的發(fā)展 細(xì)胞分泌胰島素缺陷加重胰島素抵抗加重 2020 3 10 39 磺酰脲類安全性及副作用的處理 磺酰脲類主要副作用為低血糖有關(guān)誘發(fā)因素如下 進(jìn)餐延遲體力活動加劇 尤其二者兼有藥物劑量過大 尤其長效制劑 如優(yōu)降糖低血糖一般不嚴(yán)重 進(jìn)食大多可緩解年老體弱 長效制劑用量偏大 對成年人的一般劑量對老年人即可過量 可發(fā)生嚴(yán)重低血糖 甚至死亡 口服降糖藥 前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑 2020 3 10 41 二甲雙胍降血糖作用機(jī)理 Metformin降糖片美迪康迪化糖錠格華止 增強(qiáng)機(jī)體對胰島素的敏感性 加強(qiáng)外周組織 肌 對葡萄糖的攝取 抑制肝內(nèi)糖異生 減少肝葡萄糖輸出 減少腸道葡萄糖吸收 不刺激胰島素分泌 增加纖溶作用 抑制纖溶激活物抑制物 PAI 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖 2020 3 10 42 二甲雙胍治療效果 減輕空腹及餐后高血糖 降低HbA1c 1 2 與磺脲類效果相近 降低極低密度脂蛋白 VLDL 甘油三酯 稍降低低密度脂蛋白 LDL 膽固醇 升高HDL膽固醇 不增加體重 可伴體重輕度降低 可能與其輕微降低食欲作用有關(guān) 2020 3 10 43 二甲雙胍副作用 最常見的為消化道反應(yīng)腹瀉 惡心 嘔吐 腹脹 厭食 最重要的為乳酸性酸中毒腎功能減退 老年人等情況應(yīng)加警惕 雙胍類藥物的藥代動力學(xué) 攝取6小時內(nèi) 從小腸吸收達(dá)峰時間為1 2小時半衰期為4 8小時從腎臟中清除 2020 3 10 45 二甲雙胍用藥方法 開始時用小劑量 每次250mg日服2 3次 餐中服告知病人有可能出現(xiàn)消化道反應(yīng) 經(jīng)一段時間有可能減輕 消失 按需逐漸調(diào)整劑量 每日以2000mg為度 老年人減量 2020 3 10 46 二甲雙胍禁忌癥 對此藥呈過敏反應(yīng) 腎功能減退 血清肌酐 1 4mg dl 急性 慢性酸中毒 心 肝 肺疾病 伴缺氧 酸中毒傾向 妊娠 口服降糖藥 前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑 胰島素增敏劑 噻唑烷二酮類thiazolidinedione TZD 環(huán)格列酮 ciglitazone 匹格列酮 pioglitazone 曲格列酮 troglitazone 羅格列酮 rosiglitazone 噻唑烷二酮的化學(xué)結(jié)構(gòu) 噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 1 高選擇性激活PPAR peroxisomeproliferatoractivatedreceptor 過氧化物酶增殖體激活受體 PPAR為一組核轉(zhuǎn)錄因子 包括PPAR PPAR PPAR 其中PPAR 在肝臟 脂肪和肌肉組織中被發(fā)現(xiàn) 研究表明它是脂肪細(xì)胞分化 脂代謝穩(wěn)定和胰島素作用的重要調(diào)控子 Neworaltherapiesfortype2DM SunderMudaliaretal Annu Rev Med 2001 噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 1 降血糖作用機(jī)理 減輕外周組織對胰島素的抵抗 減少肝中糖異生作用 激活PPARr 過氧化物酶體增生激活受體 PPARr為核轉(zhuǎn)錄因子 可調(diào)控多種影響糖脂代謝基因的轉(zhuǎn)錄 促進(jìn)外周組織胰島素引起CLUT4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 激活PPAR 增強(qiáng)胰島素作用及使血糖正常的過程 噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 2 促進(jìn)外周組織胰島素引起GLUT 1和GLUT 4介導(dǎo)的葡萄糖攝取 羅格列酮增強(qiáng)脂肪細(xì)胞胰島素激活的GLUT 4轉(zhuǎn)位 denovo合成 胰島素 羅格列酮顯著延長GluT1 GluT4的mRNA半衰期而增加其表達(dá) 轉(zhuǎn)位 葡萄糖 Youngetal Diabetes 1995 44 1087 1092 噻唑烷二酮類的作用機(jī)理 3 曲格列酮可降低瘦素 肥胖基因和腫瘤壞死因子 減少胰島素抵抗 減少肝中糖異生作用 TZD的代謝與排泄 RosiglitazonePackageInsert TroglitazonePackageInsert 兩者均能被廣泛的代謝 85 23 經(jīng)糞便排泄 64 3 經(jīng)尿液排泄 曲格列酮羅格列酮 TZD的常用劑量 藥物常用劑量羅格列酮每天4 8mg 每天1 2次 Rosiglitazonepackageinsert 處方時應(yīng)與磺脲類藥物或胰島素合用 2020 3 10 59 羅格列酮的適應(yīng)癥及效果 治療2型糖尿病 單獨(dú)應(yīng)用或與磺脲類 胰島素合用 降低空腹及餐后血糖 單獨(dú)應(yīng)用可降低HbA1c約1 與其他降血糖藥合用 HbA1c下降更多 2020 3 10 60 羅格列酮用藥方法 此藥清除半衰期約為3 64 3 78小時 劑量 臨床試驗(yàn)常用劑量 2 8mg 天途徑 口服次數(shù) 每日1或2次 噻唑烷二酮類藥物的副作用 頭痛 乏力 腹瀉 上呼吸道感染使用曲格列酮患者可有肝損害 甚至致命 與磺脲類及胰島素合用 可出現(xiàn)低血糖 部分患者的體重增加 可加重水腫可引起貧血和紅細(xì)胞減少 口服降糖藥 前言非磺脲類胰島素促分泌劑磺脲類胰島素促分泌劑雙胍類胰島素增敏劑 葡萄糖苷酶抑制劑 葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理 糖苷酶是一族小腸粘膜結(jié)合酶 參與碳水化合物的消化吸收 糖苷酶抑制劑通過抑制 糖苷酶產(chǎn)生作用 單糖如葡萄糖和果糖 可直接從小腸吸收 雙糖如蔗糖 多糖如淀粉 必須先分解為單糖才能吸收 這一消化過程由 糖苷酶來完成 葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理 正常情況下進(jìn)食碳水化合物后 消化吸收在小腸前段迅速發(fā)生 不涉及小腸后段 回腸 結(jié)果餐后血糖迅速升高 對糖尿病患者造成不良后果 該類藥物抑制 糖苷酶 影響多糖或雙糖轉(zhuǎn)變?yōu)閱翁?延緩葡萄糖在腸道的吸收 用藥后吸收大部分發(fā)生在回腸 餐后血糖升高不明顯 也避免了餐后高胰島素血癥 藥物不影響口服葡萄糖的吸收 葡萄糖苷酶抑制劑的作用機(jī)理 葡萄糖苷酶抑制劑 藥代動力學(xué)達(dá)峰時間 1 1 5小時半衰期 2 7 9 6小時片劑量 阿卡波糖 50mg 伏格列波糖 0 2mg 適應(yīng)癥 該類藥物的適應(yīng)癥很廣 單獨(dú)或與雙胍類同用于肥胖的2型糖尿病患者 與磺脲類或與磺脲類 雙胍類聯(lián)合用于僅用磺脲類血糖控制不理想的2型糖尿病患者 與胰島素合用于1型和2型需用胰島素者 不僅可減少胰島素用量還有助于減輕餐后早期高血糖及餐后晚期低血糖 阿卡波糖的副作用 主要副作用為消化道反應(yīng) 結(jié)腸部位未被吸收的碳水化合物經(jīng)細(xì)菌發(fā)酵導(dǎo)致腹脹 腹痛 腹瀉 2020 3 10 69 阿卡波糖治療效果 可顯著降低餐后高血糖 空腹血糖亦可有輕度降低 HbA1c降低約1 與磺脲類合用HbA1c可降低約2 不增高血清胰島素 反而使其稍降低 不增加體重 少數(shù)病人體重可下降 單獨(dú)應(yīng)用不引起低血糖 與其他降糖藥或胰島素合用有可能引起低血糖 如發(fā)生應(yīng)采用葡萄糖治療 其他糖類無效 2020 3 10 70 阿卡波糖用藥方法 原則 開始量小 緩慢增加 在就餐時 先服藥隨即進(jìn)餐 過早或過遲服藥降低效果 開始時每日2 3次 每次25mg以后逐步緩慢加量 最多增至每日100mgTid 老年人用量酌減 2020 3 10 71 阿卡波糖副作用 主要副作用為消化道反應(yīng) 由于治療初期碳水化合物在小腸內(nèi)未完全吸收 到達(dá)結(jié)腸時 在細(xì)菌作用下發(fā)酵所致腹脹 排氣增加 腹痛 腹瀉 經(jīng)數(shù)周后 小腸中 下段 葡萄糖苷酶被誘導(dǎo)出來 碳水化合物在整個小腸內(nèi)逐漸吸收 不到達(dá)結(jié)腸 消化道反應(yīng)即減輕 消失 2020 3 10 72 2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇 一 可根據(jù)以下因素作出選擇血糖濃度增高的程度 270 300mg dl 高血糖癥狀明顯 采用胰島素治療 高血糖控制后 改用OHA 250mg dl 高血糖癥狀不重者 用OHA中一種適用OHA者 空腹及餐后血糖皆高 磺脲或二甲雙胍餐后高血糖為主者 糖苷酶抑制劑 2020 3 10 73 2型糖尿病起始治療口服降血糖藥的選擇 二 體重 血胰島素肥胖及高胰島素者 二甲雙胍或阿卡波糖 體重接近正常或超標(biāo)不太多 并且胰島素水平一般者 磺脲類或阿卡波糖 消瘦 空腹及興奮后胰島素皆低者 胰島素 2020 3 10 74 糖尿病控制目標(biāo) 理想良好差血漿葡萄糖mmol L空腹4 4 6 1 7 0 7 0非空腹4 4 8 0 10 0 10 0HbA1c 6 56 5 7 5 7 5血壓mmgHg 130 80 130 80 140 90 140 90體重指數(shù) BMI kg m2男 25男 27男 27女 24女 26女 26血膽固醇mmol L 4 5 4 5 6 0HDL Cmmol L 1 11 1 0 9 0 9甘油三酯mmol L 1 5 2 2 2 2LDL Cmmol L 3 52 5 4 0 4 0 亞洲 太平洋地區(qū)2型糖尿病政策組 2002年 2020 3 10 75 Thanks- 1.請仔細(xì)閱讀文檔,確保文檔完整性,對于不預(yù)覽、不比對內(nèi)容而直接下載帶來的問題本站不予受理。
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