課件：骨質(zhì)疏松癥藥物治療進(jìn)展.ppt

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1、骨質(zhì)疏松癥 藥物治療進(jìn)展,喬慶林 2012.12.07,定義,骨質(zhì)疏松癥（osteoporosis，OP） 是一種以骨量低下，骨微結(jié)構(gòu)破壞，導(dǎo)致骨強度降低，骨脆性增加，易發(fā)生骨折的代謝性骨病。,骨質(zhì)疏松癥,構(gòu)成骨的物質(zhì)減少 骨量低下 骨組織微結(jié)構(gòu)破壞 骨強度下降 骨脆性增加 易致骨折,骨質(zhì)疏松,嚴(yán)重骨質(zhì)疏松,骨質(zhì)疏松癥分類和分型,一、原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 隨著年齡的增長而發(fā)生的一種退行性病變 I型 絕經(jīng)后： 一般發(fā)生在絕經(jīng)后5-10年內(nèi) II型老年性骨質(zhì)疏松癥：指老人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松 二、繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥 由其他疾病或藥物等一些因素所誘發(fā)的骨質(zhì)疏松癥,病因和發(fā)病機制,正常成熟的骨的代謝骨重建

2、方式進(jìn)行 骨骼是活的組織，不斷地新陳代謝，舊的骨質(zhì)被吸收，由新組成的骨質(zhì)所代替。周而復(fù)始的分解和重建，維持體內(nèi)骨轉(zhuǎn)換水平的相對穩(wěn)定。吸收過多或過快，骨質(zhì)疏松癥便會出現(xiàn)。 原發(fā)性O(shè)P的病因和發(fā)病機制未明，凡可使骨吸收增加和/或骨形成下降的因素都會促進(jìn)OP的發(fā)生。,破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞,骨骼不斷進(jìn)行自我更新 成骨細(xì)胞-制造“新”骨 破骨細(xì)胞-分解“舊”骨 當(dāng)破骨細(xì)胞活性成骨細(xì)胞活性，骨的溶解骨的形成，造成骨質(zhì)流失，出現(xiàn)骨質(zhì)疏松。,發(fā)病機理,中、老年人性激素分泌減少是導(dǎo)致骨質(zhì)疏松的重要原因之一。 隨年齡的增長，鈣調(diào)節(jié)激素的分泌失調(diào)致使骨代謝紊亂。老年人由于牙齒脫落及消化功能降低，骨納差，進(jìn)良少，多有營

3、養(yǎng)缺乏，致使蛋白質(zhì)，鈣，磷、維生素及微量元素攝入不足。 戶外運動減少也是老年人易患骨質(zhì)疏松癥的重要原因。 近年來分子生物學(xué)的研究表明骨疏松癥與維生素D受體（VDR）基因變異有密切關(guān)系。純合子BBAA基因型BMD降低。,人體三種鈣調(diào)節(jié)激素,降鈣素（CT） 由甲狀腺“C細(xì)胞”所分泌，可降低骨轉(zhuǎn)換，抑制骨吸收，促進(jìn)骨形成。 甲狀旁腺激素（PTH） PTH使骨代謝活躍，促進(jìn)骨吸收 1,25（OH）2D3 1,25（OH）2D3促進(jìn)鈣的吸收利用。 老年人腎功能顯著下降，肌酐清除率降低，導(dǎo)致血磷升高，繼發(fā)性使PTH 上升，骨吸收增加，骨鈣下降。老年人腎內(nèi)1羥化酶活性下降，使1,25（OH）2D3 合成減少

4、，腸鈣吸收下降，又反饋性PTH分泌上升。老年人“C細(xì)胞”功能衰退，降鈣素分泌減少，骨形成下降。,骨吸收與骨形成,骨形成 主要由成骨細(xì)胞介導(dǎo)，在成骨過程中，分泌膠原蛋白和其他基質(zhì)物質(zhì)，為礦物質(zhì)的沉積提供纖維網(wǎng)架，類骨質(zhì)被礦化為正常骨組織。 骨吸收 主要由破骨細(xì)胞介導(dǎo)，破骨細(xì)胞在接觸骨基質(zhì)時被激活，分泌某些化學(xué)物質(zhì)、酶、細(xì)胞因子溶解骨基質(zhì)，礦物質(zhì)被游離（溶骨作用）。 成骨細(xì)胞產(chǎn)生多種細(xì)胞因子調(diào)控和終止破骨細(xì)胞活動，另一方面，在完成局部溶骨后，破骨細(xì)胞也分泌一些細(xì)胞因子，啟動成骨細(xì)胞的成骨作用。,骨形成的影響因素,一、峰值骨量(peak bone mass,PBM) 主要由遺傳因素決定 二、營養(yǎng)因素

5、 鈣攝入量 三、生活方式和生活環(huán)境 成年后的體力活動刺激骨形成 大量咖啡、長期臥床等導(dǎo)致骨丟失,骨吸收的影響因素,一、雌激素缺乏 女性絕經(jīng)后，雌激素缺乏使破骨細(xì)胞功能增強，骨丟失加速 二、甲狀旁腺素（PTH）分泌增多 三、其他(隨年齡增加的護(hù)骨素OPG表達(dá)),骨質(zhì)量及其影響因素,骨轉(zhuǎn)換率決定骨質(zhì)量的最重要因素 骨微結(jié)構(gòu) 骨礦化程度 骨微損傷 骨基質(zhì)膠原和骨礦鹽成分與比例,原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的特點,1.“無聲無息”：患者往往等到骨折才知道 2.女性比男性多：絕經(jīng)后女性激素分泌銳減，加速骨質(zhì)的流失 3.隨著年齡增加，骨質(zhì)疏松癥的患病率相繼上升,危險因素,不可控制因素 人種 （白種、黃種人危險高于黑人

6、） 老齡 女性絕經(jīng) 母系家族史,危險因素,可控制因素 低體重 性激素低下 吸煙、過度飲酒、咖啡及碳酸飲料 體力活動缺乏 飲食中鈣和維生素D缺乏 有影響骨代謝疾病和應(yīng)用影響骨代謝藥物,臨床表現(xiàn),骨痛、肌無力: 腰背酸痛、全身骨痛（彌漫性、無固定部位、勞累活動后加重） 身材縮短：常見于椎體壓縮性骨折、駝背，胸廓畸形可出現(xiàn)內(nèi)臟功能障礙（胸悶、氣短、呼吸困難等） 骨折: 常因輕微活動或創(chuàng)傷誘發(fā)，多發(fā)部位為脊柱、髖部、前臂,骨質(zhì)疏松常見骨折,75歲以上 駝背 髖骨骨折危險性高,55歲以上 絕經(jīng)后期 脊柱骨折的危險性高于其它類型的骨折,50歲 更年期 出現(xiàn)血管舒縮癥狀,絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥演變進(jìn)程,Repro

7、duced with permission from MarketForce,診斷,1.脆性骨折(指自發(fā)性骨折或因跌倒而造成的骨折,是骨質(zhì)疏松的特征 )是骨強度下降的最終體現(xiàn)，有過脆性骨折臨床上即可診斷骨質(zhì)疏松癥 2.骨密度測定 骨密度（BMD），是目前診斷骨質(zhì)疏松的最佳定量指標(biāo)，骨密度僅能反映70的骨強度 3.了解骨量流失速度生化指標(biāo)測定,骨密度測定方法,骨密度（BMD ）全稱“骨骼礦物質(zhì)密度”，是將檢查所得的骨 密度與健康30-35歲年輕人的骨密度值作比較后得出高于（） 或低于（）年輕人的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）數(shù)。 骨密度值是一個絕對值，不同的骨密度檢測儀的均不相同。用雙 能X線骨密度儀中央型（用

8、于脊柱, 髖關(guān)節(jié)和全身掃描）測量的 骨鈣鹽密度結(jié)果以面密度(g/cm2)表示，計算機自動顯示結(jié)果。 臨床通常以腰椎L1L4和/或近端股骨的股骨頸大轉(zhuǎn)子股骨體及 wards三角區(qū)的測定結(jié)果作為診斷依據(jù)。骨密度儀會根據(jù)病人資 料自動算出T值和Z值數(shù)據(jù)。 常用雙能X線吸收法（DXA）-目前診斷金標(biāo)準(zhǔn),其他評估方法,1.定量超聲測定法 2.X線攝片法：只有當(dāng)骨量下降30%才可以在X線攝片中顯現(xiàn)出來，故對早期診斷意義不大,靠骨密度診斷骨質(zhì)疏松不十分準(zhǔn)確,近年來，對骨折的描述由單純的結(jié)構(gòu)指標(biāo)（骨密度）發(fā)展到結(jié)構(gòu)加功能（骨強度）的綜合指標(biāo)。在分析骨強度的過程中，當(dāng)力以人體的體重為單位時，骨的強度被稱為抗骨折

9、能力，而抗骨折能力的大小取決于每個人骨的幾何結(jié)構(gòu)、骨密度、骨骼的材料性能、體重及肌肉力量等諸多因素，任何一個量的變化，都可以引起人的抗骨折能力的變化。把抗骨折能力作為診斷骨質(zhì)疏松的新指標(biāo)，提高了骨質(zhì)疏松診斷的準(zhǔn)確性。但目前尚缺乏直接測定骨強度的臨床手段。,診斷標(biāo)準(zhǔn),正常 骨密度值與同性別、同種族健康成人的骨峰值 骨量低下 介于12.5個標(biāo)準(zhǔn)差之間 骨質(zhì)疏松 降低程度等于、大于2.5個標(biāo)準(zhǔn)差 嚴(yán)重骨質(zhì)疏松 低于 -2.5 和 有骨折史 通常用T值（T-Score）表示 臨床上常用的推薦部位：腰椎1-4和股骨頸,T值與Z值,T值與Z值都是相對的數(shù)值，T值是將檢查所得到骨密度（BMD） 與健康303

10、5歲年輕人的骨峰值作比較，以得出高出（）或 低于()年輕人的標(biāo)準(zhǔn)差（SD）數(shù)。Z值是將你檢查所測得的 BMD與你同齡人群的BMD作比較，參照世界衛(wèi)生組織(WHO)的量 化診斷標(biāo)準(zhǔn)得出明確診斷。雖然Z值對診斷骨質(zhì)疏松癥的意義不 大，但是可以反映骨質(zhì)疏松的嚴(yán)重程度。 實際臨床工作中通常用T值來判斷自己的骨密度是否正常。,骨密度結(jié)果（1994 WHO）,骨形成指標(biāo),1、堿性堿酸酶（ALP）：TALP由骨、肝、腸、腎、胎盤等同功酶組成，其特異性不強，同功酶BALP占TALP的50，由成骨細(xì)胞分泌，測同功酶骨ALP 較敏感，破骨或成骨占優(yōu)勢均升高。骨更新率增加的代謝性骨病如畸形骨炎、先天性佝僂病、甲狀旁

11、腺機能亢進(jìn)、骨轉(zhuǎn)移癌及氟骨癥等顯著升高。絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥約60%骨AKP升高，血清部AKP升高者僅占22%，老年骨質(zhì)疏松癥形成緩慢，AKP變化不顯著。 2、骨鈣素（BGP）是骨骼中含量最高的非膠原蛋白：由成骨細(xì)胞分泌，通過BGP的測定可了解成骨細(xì)胞的動態(tài)，是骨更新的敏感指標(biāo)。骨更新率上升的疾病如甲狀旁腺機能亢進(jìn)、畸形性骨炎等，血清BGP上升。老年性骨質(zhì)疏松癥可輕度升高。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松PGP升高明顯，雌激素治療2-8周后BGP下降50%以上。 3、血清I型膠原羧基前肽：簡稱PICP，型膠原是骨組織中唯一的膠原，前膠原在成骨細(xì)胞中合成，是反映骨形成及反映型膠原合成速率的特異性指標(biāo)，可以被肝吸收

12、，因而受肝功能改變的影響。PICP與骨形成呈正相關(guān)?；涡怨茄?、骨腫瘤、兒童發(fā)育期、妊娠后期PICP升高，老年性骨質(zhì)疏松癥PICP變化不顯著。,骨吸收指標(biāo),1、空腹2小時的尿鈣/肌酐比值 清晨首次尿受前日食物鈣的影響較大，喝一些水后取第二次空腹尿，測尿鈣、尿肌酐，此時的空腹尿鈣已不受前日食物鈣的影響，完全代表骨代謝的鈣排泄量，以Ca/Cr表示，正常值為0.0930.06mg/mg（n=72），絕經(jīng)后婦女的值可增高達(dá)0.1630.111mg/mg（n=25） 2、尿羥脯氨酸 簡稱HOP，尿中HOP的50來自骨，亦有皮膚、補體來源，尿中排出的HOP基本上能反映骨吸收和骨轉(zhuǎn)換的程度，但不特異，膠原降

13、解時可釋放游離HOP和HOP寡肽，尿中95以上是以二肽或三肽形式存在，游離HOP大部分被腎小管重吸收。 3、血漿抗酒石酸酸性磷酸酶 簡稱TRACP，主要由破骨細(xì)胞釋放，是反映破骨細(xì)胞活性和骨吸收狀態(tài)的敏感指標(biāo)，TRAP增高見于甲狀旁腺機能亢進(jìn)、畸形性骨炎、骨轉(zhuǎn)移癌、慢性腎功能不全及絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥。老年性骨質(zhì)疏松癥TRAP增高不顯著。 4、尿吡啶啉（Pyr）和脫氧吡啶啉（d-Pyr） 成熟膠原中有兩種不能還原的吡啶交聯(lián)：賴酰吡啶并啉（LP），主要存在于骨中，占成熟膠原的21；羥賴酰酰吡啶并啉（HP），存在于軟骨。吡啶交聯(lián)是型膠原（骨）和型膠原（軟骨）分解的標(biāo)志物，尿中HP和LP有40以游離的形

14、式存在，60以肽結(jié)合的形式存在，是比羥脯氨酸更靈敏的骨吸收指標(biāo)。,常規(guī)檢查中骨轉(zhuǎn)換的生化指標(biāo),鑒別診斷,內(nèi)分泌性骨質(zhì)疏松：甲旁亢 血液系統(tǒng)疾?。貉合到y(tǒng)腫瘤 結(jié)締組織疾病：成骨不全的骨損害特征 其他繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥：類固醇性等 原發(fā)性O(shè)P的診斷必須排除各種繼發(fā)性O(shè)P后，方可成立,型和型骨質(zhì)疏松的鑒別,原發(fā)性型骨質(zhì)疏松癥早期（5年）多數(shù)表現(xiàn)為骨形成和骨吸收過程增高，稱高轉(zhuǎn)換型。而老年性骨質(zhì)疏松癥（型）多數(shù)表現(xiàn)為骨形成和骨吸收的生化指標(biāo)正?；蚪档停Q低轉(zhuǎn)換型。 臨床上，多數(shù)老年人可兩者并存。,預(yù)防,盡量延緩骨丟失的速率和程度 預(yù)防OP患者發(fā)生骨折，避免骨折的危險因素,2019/9/3,33,可編輯

15、,骨質(zhì)疏松癥的藥物治療,基礎(chǔ)治療 運動 鈣劑 維生素D 飲食 維生素D用于治療骨質(zhì)疏松時，應(yīng)與其他藥物聯(lián)合使用 對癥治療 特殊治療 抑制骨吸收藥物： 促進(jìn)骨形成藥物： 其它藥物：,鈣的日推薦供給量,常用鈣劑,鈣含量 含1.0元素鈣的量 氯化鈣 27% 2.7g 磷酸鈣 23% 3.0g 碳酸鈣 40% 2.6g 葡萄糖酸鈣 9% 11.1g 乳酸鈣 13% 7.7g,注意事項,無機鈣吸收需要通過胃酸作用 多次服用較一次服用吸收率高，并可在睡前加服一次 維生素D是影響鈣吸收的主要激素，補鈣聯(lián)合補維生素對治療更有效。 日攝入量大于g，可能出現(xiàn)毒副反應(yīng)如血鈣過高。,維生素,骨質(zhì)疏松癥患者負(fù)鈣平衡的原

16、因之一是由于腸道鈣的吸收障礙，影響腸鈣吸收最主要的激素是：1,25(OH)2D3,因此1,25(OH)2D3不足時，即使食物中含鈣較多也會使鈣吸收降低。,制劑及用量,1維生素D 用于骨質(zhì)疏松每日400800IU/日 2. 活性D3 1(OH)D3 口服后很快被腸道吸收，一般0.51.0g/日,每日一次. 1,25(OH)2D3 口服吸收迅速,半衰期3.5h,所以需要每日口服二次,通常為0.30.5g/日,注意事項,維生素D連續(xù)長期使用后,即使是治療劑量,也會出現(xiàn)明顯的血鈣升高,一般每24周查血鈣一次,必要時每周測一次,亦可查尿鈣,若24h200mg應(yīng)減量,若300mg應(yīng)暫停藥。,抑制骨吸收藥物

17、,雙磷酸鹽類 抑制破骨細(xì)胞活性、降低骨轉(zhuǎn)換。目前用于防治以破骨細(xì)胞性骨吸收為主的各種代謝性骨病及高轉(zhuǎn)化型（以骨吸收為主）骨質(zhì)疏松癥的主要藥物之一。 降鈣素類 抑制破骨細(xì)胞活性、減少破骨細(xì)胞數(shù)量 選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMs）只用于女性，選擇性作用于雌激素的靶器官，對某些組織表現(xiàn)為雌激素激動劑，而對另一些組織則表達(dá)雌激素的拮抗作用。 雌激素類只用于女性，禁忌癥：雌激素依賴性腫瘤、不明原因陰道出血、血栓性疾病、活動性肝病、結(jié)締組織病,雙磷酸鹽（Bisphosphonate),雙磷酸鹽的作用特點：不僅能抑制破骨細(xì)胞活性和骨吸收，而且能增 加骨量，使喪失的骨組織恢復(fù)。 適用：原發(fā)性O(shè)P和繼發(fā)性O(shè)

18、P（高轉(zhuǎn)換型） 副作用：雙磷酸鹽在治療中，伴有低的毒性，一般有輕度的胃腸道反應(yīng)。其中帶氨基的雙磷酸鹽可引起較重的胃腸道反應(yīng)，如惡心、嘔吐、胃痙攣、腹瀉。有報道，阿倫膦酸鈉的副反應(yīng)達(dá)10%20%,其中1/2在胃腸道，可引起食管炎、消化性潰瘍。,降鈣素,作用機理： 1.抑制骨吸收作用：益鈣寧直接作用于破骨細(xì)胞，(其內(nèi)有CT受體)，主要通過蛋白激酶A（PKA）系統(tǒng)的信息傳遞，增加CAMP的數(shù)量，抑制破骨細(xì)胞復(fù)制和破骨細(xì)胞活性，同時抑制甲狀旁腺、前列腺素E1、1,25(OH)2D3,破骨細(xì)胞活化因子對骨吸收的促進(jìn)作用。 2. 發(fā)揮鎮(zhèn)痛效果及相關(guān)作用；益鈣寧具有中樞性鎮(zhèn)痛作用，增強肌肉收縮功能 3. 減

19、低血清鈣作用：益鈣寧降血鈣作用與血鈣值相關(guān)，血鈣值越高，下降能力越強。 副作用： 1. 過敏癥：有時出現(xiàn)浮腫、搔癢感、發(fā)熱、寒戰(zhàn)、全身乏力、哮喘炎，出現(xiàn)皮疹、尋麻疹 時應(yīng)停藥。偶可引起休克。 2. 消化系統(tǒng)：有時出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹瀉、胃灼熱，有時出現(xiàn)GOT、GPT上升 3. 循環(huán)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)顏面潮紅、胸部壓迫感、心悸。 4. 神經(jīng)系統(tǒng)：有時出現(xiàn)頭痛。眩暈，步態(tài)不穩(wěn)，出現(xiàn)手足搐搦、耳鳴。 5. 其它：有時出現(xiàn)低鈉血癥，注射部位有時疼痛。 注意事項： 1. 益鈣寧是多肽制劑，有引起休克癥狀的可能性，故對有過敏史及藥物過敏癥過敏體質(zhì)者慎用。 2. 動物試驗：長期用益鈣寧有增加垂體腫瘤發(fā)生率的報告。

20、,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑（SERMS）,TOMOXIFEN(他莫昔芬)第一代SERMS廣泛治療雌激素受體陽性的乳房癌中發(fā)現(xiàn)其有輕度的保護(hù)，絕經(jīng)后婦女骨骼的作用。 第二代SERMS有Raloxifen droxifene idoxifene等。Raloxifene顯示了保護(hù)骨密度，減少循環(huán)中膽固醇水平，不刺激子宮內(nèi)膜增生，而且在乳房組織中有抗腫瘤的作用。 第三代SERMS CP336.156,預(yù)防骨丟失的作用更強，選擇性更好，更安全。,雌激素類,目前實驗及臨床均證實激素替代療法(HRT)能非常有效的預(yù)防PMOP 絕經(jīng)后最初3年，骨量丟失速度最快，平均每年丟失率為23甚至更多，持續(xù)510年。因此一

21、旦明確需要用雌激素替代治療者，應(yīng)爭取早用，即絕經(jīng)后立即使用，至少持續(xù)510年以上，甚至更長。 適應(yīng)癥： 1.絕經(jīng)后OP 2.圍絕經(jīng)期骨量減少 3.卵巢功能早衰，先天性卵巢功能發(fā)育不全，反 復(fù)發(fā)生閉經(jīng)，人工絕經(jīng) 4.老年婦女,促進(jìn)骨形成藥物,甲狀旁腺激素（PTH） PTH通過影響骨代謝而調(diào)節(jié)血鈣，它既可促進(jìn)骨吸收又可促進(jìn)骨形成，治療的效應(yīng) 取決與PTH的劑量和時間，每日小劑量注射能增加動物和人的骨量，大劑量或持續(xù)輸注可造成骨丟失。 小劑量rhPTH(1-34)有促進(jìn)骨形成作用，適用于嚴(yán)重骨質(zhì)疏松患者，治療時間不宜超過2年。一般20g/d肌注，用藥期間監(jiān)測血鈣水平。 副作用： 少數(shù)病歷出現(xiàn)短暫輕微

22、的高鈣血癥及注射部位局部反應(yīng)，極少的病例產(chǎn) 生中和抗體，有一例出現(xiàn)短暫的甲旁減(由于PTH和PTH受體的抗體)。,其它藥物,活性維生素D 1羥維生素D（ -骨化醇）：肝功正常時 1，25雙羥維生素D （骨化三醇）：不受肝腎功能影響 中藥 補腎壯骨中藥,泰濟(jì)生國際健康管理,唑來膦酸(密固達(dá))新型骨質(zhì)疏松 癥治療藥及其臨床地位 2010年8月11,在全球臨床治療骨質(zhì)疏松的藥物中，雙膦酸鹽類藥物所占的比例達(dá)到了75%，但在國內(nèi)，雙膦酸鹽類藥物所占市場份額約在23%25%，低于鈣制劑和活性維生素D3的44%47%。此外，還有降鈣素類藥物和激素替代療法類藥物，也在國內(nèi)治療骨質(zhì)疏松藥物家族中占有一席之地。

23、從本期起，本版將依次分析雙膦酸鹽類藥物、降鈣素類藥物和激素替代療法類藥物的市場表現(xiàn)。 雙膦酸類藥物是近20年迅速發(fā)展的抗代謝性骨病藥物，已成為治療骨質(zhì)疏松癥的一線治療藥物以及治療高鈣血癥的標(biāo)準(zhǔn)藥物。,雙膦酸類藥物已經(jīng)歷了三代產(chǎn)品: 第一代產(chǎn)品依替膦酸鈉 氯屈麟酸二鈉 第二代產(chǎn)品替魯磷酸鈉、帕米麟酸鈉、伊班磷酸鈉 第三代產(chǎn)品阿侖麟酸鈉、利塞麟酸鈉、唑來膦酸鹽和埃本膦酸鈉。 國外已有10個成熟品種用于臨床， 國內(nèi)，依替膦酸鈉、氯屈膦酸鈉、阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉已獲得國家頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批件，產(chǎn)品上市后應(yīng)用于臨床治療。帕米膦酸鈉約占40%，阿侖膦酸鈉占28%，氯屈膦酸鈉占19.5%，依替膦酸鈉占

24、12.7%。第三代雙膦酸類藥物仍處于產(chǎn)品開發(fā)階段。 目前新品種不斷推出:賽諾菲安萬特的替魯膦酸鈉、德國寶靈曼公司的埃本膦酸鈉和日本山之內(nèi)開發(fā)的英卡膦酸鈉均已在國外獲準(zhǔn)上市銷售。 20052010年雙膦酸鹽類抗骨質(zhì)疏松有3個品種在美國已專利期滿， 帕米膦酸二鈉（2005年） 替魯膦酸二鈉（2006年） 阿侖膦酸鈉（2007年）,帕米膦酸鈉,帕米膦酸鈉抑制骨吸收作用比氯屈膦酸鈉強10倍，比依替膦酸鈉強100倍，原研藥由瑞士汽巴嘉基公司開發(fā)，1987年在阿根廷以商品名Aminomux上市；1989年在英國上市，商品名為Aredia（阿可達(dá)）；1991年10月獲得FDA批準(zhǔn)，用于治療惡性腫瘤并發(fā)的高鈣

25、血癥、佩吉氏癥，骨質(zhì)溶解性轉(zhuǎn)移和特發(fā)性骨質(zhì)疏松癥。帕米膦酸鈉在美國的專利到期期限是2005年7月，目前世界范圍的專利申請量僅為10余個，國內(nèi)沒有相關(guān)專利申請。1997年4月30日，我國已授權(quán)對諾華的帕米膦酸鈉與水合物及粉針劑進(jìn)行行政保護(hù)。 1996年，上海醫(yī)工院、南京藥物研究所、合肥醫(yī)工所分別研制成功，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的帕米膦酸鈉二類新藥證書。經(jīng)小批量試產(chǎn)和期臨床研究后，1998年12月，深圳海王藥業(yè)取得了國藥準(zhǔn)字（1998）X-446、X-447文號生產(chǎn)原料藥及其粉針劑，1999年3月浙江奧托康制藥集團(tuán)取得了原料藥及其注射劑生產(chǎn)批件。至2006年，SFDA已審核批準(zhǔn)國內(nèi)13家企業(yè)生產(chǎn)該品種。此

26、外，帕米膦酸二鈉從2000年起進(jìn)入我國肌肉骨骼類藥物醫(yī)院銷售額的前10名，目前在我國骨吸收抑制劑市場占主要地位。 帕米膦酸鈉在國內(nèi)走勢良好，占據(jù)著雙膦酸類藥物市場的主要份額。2005年國內(nèi)藥品批發(fā)領(lǐng)域的帕米膦酸鈉市場為3481萬元， 在臨床中，癌癥晚期患者多發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，引起骨的溶解性破壞，而對多發(fā)性骨髓瘤患者溶骨性破壞發(fā)展更快，因此，“阿可達(dá)”已是改善腫瘤患者生活質(zhì)量的藥物之一，推動了這一市場進(jìn)展。1999年，“阿可達(dá)”的全球銷售額為5億美元，同比增長了55.6%，2000年又比上一年增長了34%，已達(dá)6.632億美元，2001年帕米膦酸鈉的銷售業(yè)績?yōu)?.52億美元，在全球暢銷藥品中位列第70

27、名。 隨著帕米膦酸鈉專利期臨近，諾華的新產(chǎn)品唑來膦酸已經(jīng)迅速替代其地位，占據(jù)了高端 市場，成為諾華在這一類藥物的中堅力量。,阿侖膦酸鈉,阿侖膦酸鈉是雙膦酸鹽類藥物的新產(chǎn)品之一，由意大利Gentili率先研制成功，1993年在意大利首次上市。美國默克公司獲得轉(zhuǎn)讓后，1995年9月29日獲得FDA批準(zhǔn)在美國上市，適用于防治骨質(zhì)疏松癥，現(xiàn)已陸續(xù)在多國上市。1996年3月我國已授權(quán)對Gentili的阿侖膦酸鈉片劑進(jìn)行行政保護(hù)，1998年批準(zhǔn)杭州默沙東產(chǎn)品“福善美”用于臨床。 阿侖膦酸鈉的臨床療效比帕米膦酸鈉強10倍，可抑制破骨細(xì)胞的發(fā)展。2002年美國骨礦物質(zhì)研究會上認(rèn)為，阿侖膦酸鹽是目前較為優(yōu)越的藥

28、品，但是在應(yīng)用監(jiān)測中也逐漸暴露出其對消化道的不良影響。為改善和增加病人對藥物的順應(yīng)性，便于患者口服，新的蠟狀劑型和長效制劑被相繼推出，均在美國和歐盟上市，與此同時，以色列梯瓦公司已著手阿侖膦酸鈉非專利藥市場開發(fā)。 阿侖膦酸鈉是在全球市場，1999年銷售額突破10億美元后，業(yè)績平穩(wěn)上升，2000年FDA批準(zhǔn)追加治療男性O(shè)P（老年骨質(zhì)疏松癥）適用癥，又推動了阿侖膦酸鈉的升溫。2002年福善美在全球暢銷藥品中的排名進(jìn)入18位，銷售額為22.5億美元；2003年市場銷售額為26.77億美元，同比增長18.98%；2004年達(dá)到了31.60億美元；2005年達(dá)到了31.91億美元；2006年19月為23

29、.45億美元， 1996年，重慶醫(yī)工院、石家莊康平藥研究所開發(fā)了二類新藥阿侖膦酸鈉，1998年石家莊制藥集團(tuán)歐意藥業(yè)獲得生產(chǎn)批文，商品名“固邦”,正式上市。同年，海南曼克星制藥的“天可”也獲準(zhǔn)用于臨床。目前，國內(nèi)阿侖膦酸鈉市場基本上已經(jīng)形成了國產(chǎn)品、進(jìn)口品平分天下的局面。 雖然新一代雙膦酸鹽類藥物療效更好，但是，阿侖膦酸鈉在全球仍有較好的市場，在國內(nèi)是處于成長期的品種。市場上進(jìn)口、合資的產(chǎn)品主要由意大利Merck Sharp & Dohme公司、杭州默沙東銷售。國內(nèi)市場除原研藥福善美外，SFDA已審核批核國內(nèi)12家企業(yè)生產(chǎn)該品種。但從中國藥學(xué)會對國內(nèi)重點城市樣本醫(yī)院統(tǒng)計數(shù)據(jù)看，該品種在市場中表

30、現(xiàn)并不突出。 阿侖膦酸鈉美國專利在2007年8月期滿，世界范圍專利申請量僅為30余個，國內(nèi)專利為注射用阿侖磷酸鈉凍干粉針，是一個頗具競爭力的品種。,依替膦酸鈉,依替膦酸鈉是第一個上市的雙膦酸鹽代表性藥物，亦稱為羥乙膦酸鈉，由美國寶潔公司和孟山都藥廠開發(fā)，商品名為Didronel。1977年，依替膦酸鈉作為骨代謝調(diào)節(jié)劑在意大利首次上市，爾后在美國、加拿大、英國上市，20世紀(jì)90年代在日本上市，用于治療變型性骨炎和惡性高鈣血癥，被醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為是一種較為理想、應(yīng)用較多的骨質(zhì)疏松治療藥物。2000年和2004年，依替膦酸鈉進(jìn)入國家基本醫(yī)療保險藥物目錄。 依替膦酸鈉的最大特點是對骨代謝具有調(diào)節(jié)作用，能

31、廣泛地結(jié)合于骨形成表面，臨床中采用間歇、周期性加鈣聯(lián)合給藥方式，防治原發(fā)性和絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥取得較好效果，已成為當(dāng)前醫(yī)學(xué)專家傾向性治療方案。 1996年，中國華西醫(yī)科大學(xué)開發(fā)了依替膦酸鈉原料藥及其片劑，獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書。成都菊樂制藥廠獲SFDA批準(zhǔn)生產(chǎn)依替膦酸鈉，商品名為“邦特林”。上海醫(yī)工院與江蘇天晴制藥總廠合作開發(fā)了原料藥及其片劑產(chǎn)品，1997年2月獲得衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批文，商品名是“依膦”。1998年以后，北京巨能制藥、浙江海正藥業(yè)、天津太平洋制藥有限公司等企業(yè)獲準(zhǔn)生產(chǎn)依替膦酸鈉原料藥及其制劑。 從近兩年國內(nèi)市場看，依替膦酸鈉在同類品種中起伏波動較小，但成長性不高，市場

32、處于平穩(wěn)態(tài)勢。,氯屈膦酸鈉,氯屈膦酸鈉是芬蘭利拉斯等制藥廠開發(fā)的藥物，1986年首次在芬蘭上市，商品名為Bonefos，已在世界50多個國家地區(qū)上市。氯屈膦酸鈉臨床用于畸形骨炎、骨癌變及其所致的高鈣血癥，是治療乳腺癌引起骨病的一線藥物；還能抑制老年人骨質(zhì)丟失或減緩骨質(zhì)丟失的速度，降低骨質(zhì)疏松所導(dǎo)致的脊椎骨折風(fēng)險。 1992年，氯屈膦酸鈉在我國通過臨床驗證后獲準(zhǔn)進(jìn)口銷售，商品名為“骨膦”。1998年，上海醫(yī)藥工業(yè)研究院、南京制藥廠合作開發(fā)成功后，獲SFDA頒發(fā)的新藥證書和生產(chǎn)批件，生產(chǎn)原料藥、片劑、膠囊和注射劑，商品名為“洛屈”。國內(nèi)具有生產(chǎn)批件的廠家還有哈藥集團(tuán)三精北方制藥廠的膠囊（片劑）“迪

33、蓋納”、廣州白云山明興制藥的膠囊（注射劑）“德維”、金陵藥業(yè)南京金陵制藥廠的注射劑。氯屈膦酸鈉在同類品種中具有許多優(yōu)點，是間歇、周期性給藥的又一藥物，因此在該大類中占據(jù)了一定市場份額。,唑來膦酸：高端新武器,摡 況: 唑來膦酸是異環(huán)型第三代雙膦酸類藥物，是諾華研制開發(fā)的新品種，2000年10月首先在加拿大獲準(zhǔn)上市，2001年5月在英國上市，2001年8月獲美國FDA批準(zhǔn)，商品名為Zometa。2002年2月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)了其新的適應(yīng)癥，用于包括惡性腫瘤引起的高鈣血癥以及多發(fā)性骨髓瘤和實體瘤骨轉(zhuǎn)移的治療。迄今為止，該藥已在包括歐盟、美國、瑞士、巴西、加拿大和澳大利亞等的60多個國家上市。 從諾華

34、公布的經(jīng)營銷售情況看，帕米膦酸鈉已不是世界七大藥品市場的主推品種，而是作為換代產(chǎn)品去占據(jù)高端市場，成為諾華在這一類藥物的中堅力量。2005年，唑來膦酸鈉銷售額為12.24億美元，同比上年增長了12.24%，2006年19月市場銷售額為9.44億美元，同比增長4%。目前，SFDA已批準(zhǔn)了江蘇正大天晴藥業(yè)、揚子江藥業(yè)集團(tuán)、國藥集團(tuán)國瑞藥業(yè)等12家企業(yè)生產(chǎn)原料藥及制劑。但由于市場開發(fā)力度不夠，因此唑來膦酸在國內(nèi)的銷售額較小。,2019/9/3,56,唑來膦酸（密固達(dá)） 作用機理,雙膦酸鹽類藥物能通過改變破骨細(xì)胞活性及其功能而抑制骨再吸收并提高骨礦物密度， 瑞士諾華制藥有限公司開發(fā)的唑來膦酸（密固達(dá)）

35、還具對法呢基焦磷酸鹽合成酶的高度親和力及對骨礦物的強力親和性，表現(xiàn)出作用強、顯效快且作用時間長的重要特性。 患者依從性是雙膦酸鹽類藥物治療成功的關(guān)鍵，但目前口服雙膦酸鹽類藥物治療的1年持續(xù)用藥率僅在18 78， 新近獲得歐美藥政當(dāng)局批準(zhǔn)的以一年1次不少于15 min靜脈內(nèi)推注方式給藥的唑來膦酸（密固達(dá)），在確保依從性、由此減少骨質(zhì)疏松癥相關(guān)骨折風(fēng)險方面具有相當(dāng)優(yōu)勢,2019/9/3,57,唑來膦酸（密固達(dá)）臨床效果,唑來膦酸（密固達(dá)）治療3年間顯著提高了受試者的髖部、腰椎和股骨頸處的骨礦物密度，具體數(shù)值分別是提高6.0、6.7和5.1 。 唑來膦酸（密固達(dá)）治療可顯著降低非椎骨骨折、任何臨床骨

36、折、多次椎骨骨折和身高降低的發(fā)生率。 在2127例發(fā)生髖部骨折后拒絕繼續(xù)使用口服雙膦酸鹽類藥物的50歲以上男子(占全部受試者的24)和女性患者中,改用唑來膦酸（密固達(dá)）一年1次給藥,能夠提高骨礦物密度并降低新總骨折發(fā)生率和死亡率,2019/9/3,58,唑來膦酸（密固達(dá)）臨床地位,唑來膦酸（密固達(dá)）一年1次靜脈內(nèi)推注治療已被臨床證實對降低椎骨和非椎骨骨折風(fēng)險均高度有效，它尤其適用于不能耐受或不能依從口服雙膦酸鹽類藥物治療，包括存在明顯胃腸道副反應(yīng)、難以記住用藥時問、難以吞咽固體制劑; 世界范圍內(nèi)獲準(zhǔn)治療骨質(zhì)疏松癥的第一個和唯一一個一年1次用藥物， 也是目前已獲歐美藥政當(dāng)局許可在產(chǎn)品標(biāo)簽中標(biāo)明能

37、夠提高所有骨質(zhì)疏松癥最常影響部位，包括髖部、腰椎及腕、臂、腿和肋骨等處骨強度，并減少這些部位骨質(zhì)疏松性骨折風(fēng)險及預(yù)防近期已發(fā)生過1次髖部骨折患者再發(fā)生新的臨床骨折的第一個骨質(zhì)疏松癥治療藥物。,2019/9/3,59,唑來膦酸（密固達(dá)）用法用量和不良反應(yīng),本品為處方藥，用于治療骨質(zhì)疏松癥和變形性骨炎。 推薦劑量:為一次靜脈滴注5mg唑來膦酸，滴注時間不 得少于15分鐘。 靜脈給予本品后不良反應(yīng)主要包括: 流感樣癥狀(11.9%)， 發(fā)熱(6.8%)，頭痛(6.2%)， 惡心(5.6%)，骨痛(4.5%)， 肌痛(6.2%)，關(guān)節(jié)痛(4.0%)。 所出現(xiàn)的這些主要癥狀可在發(fā)作后的4天內(nèi)逐漸消失。

38、本品不可與任何含鈣溶液接觸。不能與其他治療藥物混合或同時靜脈給藥。一次一瓶 。,2019/9/3,60,唑來膦酸（密固達(dá)）規(guī)格及價位,包 裝透明塑料瓶包裝 1瓶/盒 規(guī) 格100ml:5mg 劑 型注射液 進(jìn) 價1520元/瓶/盒 售 價3800元/瓶/盒,骨質(zhì)疏松的克星 密固達(dá),病例討論,彭某，女，62歲，2005年11月2日就診。訴10年 前開始有輕度腰部酸痛，漸至雙下肢并足底持續(xù) 疼痛，每因勞累或著涼加重。近月來腰部酸痛加 劇，徹夜不眠，雙下肢酸脹麻木，無活動受限。 實驗室檢查：血鈣1.8mmol/L。影像學(xué)檢查：X線 攝片第24、45腰椎體前緣舌唇樣骨質(zhì)增生。 診斷為腰椎骨質(zhì)增生。,思考題,1 該病最可能的診斷是什么？ 2 為進(jìn)一步明確診斷，還應(yīng)該作哪些檢查？ 3 對于本病最具有診斷價值的檢查是什麼？,Thanks,2019/9/3,64,可編輯,