腫瘤光動(dòng)力治療技術(shù)背景 特選材料

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1、 腫瘤光動(dòng)力治療技術(shù)背景 (photodynamic therapy, PDT ) 腫瘤光動(dòng)力治療是上世紀(jì)80年代初興起、并在近年發(fā)展起來(lái)的一種新的治療腫瘤的方法，即利用腫瘤組織對(duì)特定化學(xué)物質(zhì)的選擇性攝入,這些特定的化學(xué)物質(zhì)在一定波長(zhǎng)的光作用下產(chǎn)生光動(dòng)力效應(yīng)而達(dá)到破壞腫瘤組織的目的。 1 歷史回顧： 光動(dòng)力醫(yī)學(xué)是一門(mén)新興的交叉學(xué)科。早在1903年Niels Finsen就因發(fā)明紫外線輻射治療皮膚結(jié)核病而獲得諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。1903年Jesionek和Von Tapperiner發(fā)現(xiàn)光動(dòng)力反應(yīng)對(duì)氧有依賴性，并報(bào)道用伊紅作為光敏劑治療皮膚腫瘤、濕疣及狼瘡 。此后有不少學(xué)者對(duì)光動(dòng)力學(xué)反應(yīng)

2、進(jìn)行了研究，并提取和純化了血卟啉及血卟啉衍生物（haematoporphyrin derivative, HPD）等作為光敏劑。 1975年，Dougherty等報(bào)道用HPD和過(guò)慮的可見(jiàn)光治療動(dòng)物腫瘤，獲得長(zhǎng)期存活。1976年Kelly 和Snell應(yīng)用HPD治療膀胱腫瘤成功，從而標(biāo)志現(xiàn)代臨床PDT的開(kāi)始 。目前其臨床應(yīng)用范圍已包括腫瘤及其它非腫瘤性疾病(動(dòng)脈粥樣硬化、眼底老年性黃斑變性、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、皮膚良性病變)等的診斷與治療。 早在20世紀(jì)80年代初，我國(guó)學(xué)者哈獻(xiàn)文、鄒進(jìn)等就將PDT引進(jìn)國(guó)內(nèi)，并隨即在全國(guó)范圍內(nèi)開(kāi)展了協(xié)作攻關(guān)研究，研究?jī)?nèi)容涵蓋了光敏劑、激光器、臨床應(yīng)用及基礎(chǔ)研究等各

3、個(gè)方面。短短數(shù)年間，我國(guó)就研發(fā)成功了血卟啉衍生物等光敏劑；成功研制了多種與國(guó)際發(fā)展同步的激光光源。相關(guān)基礎(chǔ)理論研究也有許多重要進(jìn)展。 世紀(jì)之交，光敏劑photofrin與Diomed半導(dǎo)體激光器獲得美國(guó)FDA正式批準(zhǔn) 。美國(guó)以及歐洲、亞洲的十多個(gè)國(guó)家也先后批準(zhǔn)PDT常規(guī)用于食管癌、肺癌、膀胱癌、宮頸癌、皮膚癌等腫瘤的治療。新光敏劑ALA 、m—THPC等已開(kāi)始用于臨床 。另外幾種新光敏劑也正在進(jìn)行臨床試用。隨著PDT治療與影像學(xué)技術(shù)的密切結(jié)合，PDT臨床應(yīng)用的范圍更擴(kuò)大到肝癌、胰腺癌、膽管癌、間皮瘤以及胸腹腔廣泛種植瘤等腫瘤的治療。對(duì)于許多因患有其它疾病而不能承受外科手術(shù)、年老體衰、拒絕外科

4、手術(shù)、放療或化療后腫瘤復(fù)發(fā)或殘存等情況的腫瘤病人，PDT已經(jīng)成為一種有效的備選治療方法。 2 作用機(jī)制： 由于光敏劑(photosensitizer)在各組織中的半衰期不同，經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后可造成腫瘤組織中光敏劑的濃度高于其周?chē)＝M織，在特定波長(zhǎng)的光的輻射下，基態(tài)的光敏劑經(jīng)短暫存在的激發(fā)狀態(tài)的單線態(tài)光敏劑轉(zhuǎn)變成激發(fā)狀態(tài)的三線態(tài)光敏劑。激發(fā)狀態(tài)的三線態(tài)光敏劑一方面作用于組織底物或氫原子或電子，產(chǎn)物與氧作用形成各種氧化物（reactive oxygen species, ROS）;另一方面它直接將能量轉(zhuǎn)移給氧,形成單線態(tài)氧(1O2)。單線態(tài)氧與氧化物都具有細(xì)胞毒作用，尤其單線態(tài)氧是光動(dòng)力作用誘

5、導(dǎo)腫瘤壞死的主要損傷形式，它能破壞癌瘤中的微血管，造成局部缺血和細(xì)胞死亡，數(shù)日后該部組織將壞死脫落，從而達(dá)到局部治癌的目的 。有報(bào)道，單線態(tài)氧誘導(dǎo)了細(xì)胞凋亡(apoptosis)是PDT治療腦腫瘤的另一個(gè)可能的機(jī)制 。 3 光動(dòng)力作用發(fā)生的條件： 光動(dòng)力作用的發(fā)生需要光敏劑、適當(dāng)波長(zhǎng)的光、適當(dāng)濃度的氧和適當(dāng)?shù)臏囟人膫€(gè)條件同時(shí)存在。光敏劑能否被激發(fā)依賴于激發(fā)光的波長(zhǎng)。若使PDT達(dá)到最佳的治療效果，最好采用波長(zhǎng)位于光敏劑吸收峰附近的光源。所以激發(fā)光源的選擇原則有二：⑴ 是光敏劑所能吸收的頻譜，⑵ 是要有一定的組織穿透性 。而光線對(duì)組織的穿透性在可見(jiàn)光到紅外光（波長(zhǎng)在400－900nm）的范圍內(nèi)

6、是隨波長(zhǎng)的增加而增加的。波長(zhǎng)630nm, 穿透組織的深度小于0.5cm； 700nm：深度就接近0.8cm；800nm的則可達(dá)到1cm[6,11]。 目前，臨床上普遍使用的光敏劑為：血卟啉(HPD, Photofrin ， Photofrin II , )其熒光光譜吸收峰為630nm, 所以，常用激光光源的波長(zhǎng)位于630nm附近。包括：氬離子泵浦染料激光(630nm，脈沖輸出)、金蒸氣激光(627.8nm，脈沖輸出)、銅蒸氣激光(578nm，脈沖輸出)、倍頻YAG泵浦染料激光(630nm)、excimer染料脈沖激光、He—Ne激光(630nm，連續(xù)輸出)等[6,11]。 第二代光敏劑的吸

7、收峰波長(zhǎng)較長(zhǎng)，所以認(rèn)為670nm以上的激光更適合新一代的光敏劑，其穿透人體組織的能力更強(qiáng)，具備對(duì)更深層組織的治療作用。 PDT治療的核心是光敏劑。光敏劑的選擇原則為：⑴對(duì)機(jī)體無(wú)副作用，安全;⑵腫瘤選擇性攝入高，正常組織能夠快速排泄;⑶光敏化力強(qiáng)，三線態(tài)壽命長(zhǎng)而且產(chǎn)量多 。目前，還沒(méi)有完全滿足這些條件的光敏劑。 4 主要副作用： 光毒作用。光敏劑的最大吸收波長(zhǎng)(λmax)對(duì)其光敏化力也有重要影響:λmax在600～800nm的紅光區(qū)時(shí)最易穿過(guò)人體組織，并且λmax越長(zhǎng)，光對(duì)人體組織的穿透能力越強(qiáng)，對(duì)靶組織的穿透深度越大,光敏副作用越小[1,4,5,6,11]。光敏劑產(chǎn)生光毒副作用的重要因素

8、之一是光敏劑的激活光波長(zhǎng)：若激活光波長(zhǎng)在可見(jiàn)光區(qū),則患者在接受光動(dòng)力治療的全部過(guò)程中都必須避免與可見(jiàn)光接觸，即只能生活在黑暗中，這無(wú)疑是痛苦難熬的。所以，光敏劑的激活光波長(zhǎng)偏離可見(jiàn)光區(qū)越遠(yuǎn)，產(chǎn)生這種光毒副作用將會(huì)越小。 5 目前常見(jiàn)的光敏劑： 第一代光敏劑：目前在臨床上廣泛使用的是血卟啉制劑（haematoporphyrin derivative, HPD），其中Photofrin及Photofrin II是通過(guò)PDA認(rèn)證 的光敏劑。這些光敏劑雖然在腫瘤的臨床診斷和治療中都取得了肯定的療效，但仍有很多不足之處：⑴ 它們都是復(fù)雜的卟啉混合物，⑵ 組成不定，⑶結(jié)構(gòu)尚有爭(zhēng)議；⑷作用光譜也不理想，

9、對(duì)630nm紅光的吸收較差，而630nm光照對(duì)組織的穿透能力也較差（<0.5ｃｍ）；⑸給藥至光照的時(shí)間間隔長(zhǎng)；⑹用藥前需皮試；⑺皮膚光敏副作用較大，可持續(xù)至治療后六周,甚至更長(zhǎng)，最常達(dá)18周。⑻價(jià)格昂貴 。 由于第一代光敏劑的這些本身固有的不足，人們開(kāi)始了第二代光敏劑的研究。 第二代光敏劑：總的來(lái)說(shuō)第二代光敏劑，都是單一組分，明確的分子結(jié)構(gòu)，最大吸收波長(zhǎng)紅移，具有更好的單線態(tài)氧量子產(chǎn)率，在治療劑量下的副作用也小。 這些第二代光敏劑大多為卟啉類化合物的衍生物。如：取代苯基卟吩或二氫卟吩、葉綠素〆降解衍生物、苯丙卟啉等；其他還有金屬酞青、竹紅菌素類以及生物體內(nèi)合成卟啉的起始化合物〥－氨基乙酰

10、丙酸等。這類藥物在體內(nèi)排泄快，光毒反應(yīng)小，患者用藥后僅需避光1到2天。對(duì)病人的血、尿常規(guī)及肝功能無(wú)明顯影響。它們的特征吸收峰位于紅光區(qū)，波長(zhǎng)長(zhǎng)，穿透深 。 常見(jiàn)的有： 5.1 外源性卟啉類： 5.1.1 血卟啉單甲醚（hematoporphyrin monomethyl ether，HMME）：是我國(guó)率先研制的一種純化的單體卟啉新型光敏劑。波長(zhǎng)630nm。與HPD相比，HMME具有光敏化力強(qiáng)，腫瘤選擇性攝入率高，光動(dòng)力效率強(qiáng)，毒性低，無(wú)致突變和致畸形作用等明顯的優(yōu)點(diǎn)。 5.1.2苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A：苯并卟啉衍生物單酸環(huán)A(Benzoporhpyrin derivative mono

11、acid ring A，BpD-MA) ：1984年由加拿大的Dolphin等利用丁炔二酸二甲酯(DMAD)和原卟啉二甲酯的加成反應(yīng)所得。目前可以合成高純度的成品。它的特點(diǎn)是能快速在癌細(xì)胞內(nèi)聚積，并能很快排泄清除，用藥和光照的間隔僅大約3h，因此對(duì)皮膚的光敏性維持時(shí)間很短。對(duì)皮膚癌的治療很有效，并能成功治療老年人眼睛的黃斑變性和脈絡(luò)膜黑素瘤，被認(rèn)為是一種腫瘤PDT較為理想的光敏劑[19]。 5.1.3單天門(mén)冬?；溥卜觘6(monoaspartyl chlorin e6，MACE): 二氫卟酚(chlorin)型光敏劑，屬于葉綠素α降解產(chǎn)物衍生物，是以葉綠素為原料合成的。它是除Photof

12、rin外真正水溶性的PDT藥，是最早在文獻(xiàn)中報(bào)道的，也是第一個(gè)上臨床的第二代光敏劑。日本石油化學(xué)(Nippon Petrochemicals)和Meiji Seika具有它的使用專利權(quán)[2,4]。 5.1.4 mTHPC：全稱是meso 四(間 羥基苯基)二氫卟酚[meso-tetrakis(mhydroxyphenyl)chlorin，temoporfin，F(xiàn)oscanTM]它是英國(guó)化學(xué)家Bonnett教授首先在1989年開(kāi)發(fā)出來(lái)的.。它對(duì)皮膚的光敏反應(yīng)較小，可在14天內(nèi)清除，不象Photofrin需要1—2個(gè)月才能清除[15]。 5.1.5 SnET2：SnET2是紅紫素(purpur

13、in)中的一種，稱初紅紫素錫絡(luò)合物，(tin ethyletinopurpurin，SnET2，purlytin)。它是由美國(guó)Toledo大學(xué)的Alan Morgan教授在1987年開(kāi)發(fā)出的。它的光敏效率高于Photofrin,不溶于水,一般可以制成乳液?？梢杂糜谥委熐傲邢侔┖颓傲邢俜蚀?對(duì)Kaposi肉瘤、基底細(xì)胞癌和乳腺癌也有效果[20]。 5.1.6 Lu-Tex：屬于卟啉異構(gòu)體exaphyrins(Taxas卟啉)。由二甲?；量┖投被衔锟s合而成Schiff堿,再經(jīng)氧化形成Lu-Tex (motexafin lutetium)。它注射3h后就可以光照，對(duì)乳腺癌效果尚好。對(duì)腫瘤

14、選擇性較高，而皮膚的光敏性較低[21]。 5.2 內(nèi)源性卟啉－ALA：90年代以前，光動(dòng)力療法領(lǐng)域中所用的各種光敏劑均是由體外直接輸入。而卟啉類光敏劑中的一些卟啉衍生物其實(shí)是人體血紅素代謝中的中間物，比如原卟啉(Protoporphyrin IX， Pp IX)就是一種非常有效的光敏劑。人體合成卟啉，產(chǎn)生血紅素，始于體內(nèi)產(chǎn)生的δ-氨基乙酰丙酸(δ- aminolevulinicacid，ALA)。血卟啉的產(chǎn)生受一個(gè)反饋機(jī)制的控制，血卟啉的濃度可以調(diào)制ALA的產(chǎn)生，受血紅素的反饋抑制，ALA合成酶成為血紅素合成酶體系的限速酶，而血紅素又抑制ALA合成酶的合成。如果人為地往體系中加入ALA，在酶

15、的作用下就生成過(guò)多原卟啉，本來(lái)在亞鐵螯合酶的作用下和鐵結(jié)合可以形成血紅素(heme)，但此時(shí)沒(méi)有過(guò)多的亞鐵螯合酶，原卟啉Pp IX發(fā)生積累。在血紅素合成系統(tǒng)中另一種活躍的酶是膽色素原脫氨基酶，它可以催化膽色素原生成尿卟啉原。這種酶的活性在一些腫瘤內(nèi)比鐵螯合酶還活躍，這就造成原卟啉Ⅸ(Pp IX)在腫瘤內(nèi)的選擇性積聚。由于Pp IX是一個(gè)很好的光敏劑，因此ALA作為光敏劑的前體可用于光動(dòng)力治療[1,7,8,10,12,13,14,16]。實(shí)驗(yàn)已證明：從體外引入ALA到腫瘤內(nèi)1—6h內(nèi)部產(chǎn)生的Pp IX濃度就可以達(dá)到高峰[8,10,12]。 5.3 金屬酞菁類：金屬酞菁類光敏劑見(jiàn)于鋁酞菁和鋅酞菁

16、，前者為鋁酞菁的磺化物即三磺酸鋁酞菁（aluminum sulphonated phthalocyanine， AISPc）；后者則為鋅酞菁與二棕櫚?；字憠A制成小單室脂質(zhì)體的生理鹽水懸液(Liposome-Zn-Phthalocyanine,L-Zn-Pc)。金屬酞菁的理化性質(zhì)穩(wěn)定，在紅光區(qū)的吸收系數(shù)較HPD高10倍至50倍。半衰期短，毒副反應(yīng)小，但仍處于實(shí)驗(yàn)階段，尚有一些不明確的地方，尤其體內(nèi)實(shí)驗(yàn) 。 各種光敏劑中，5－氨基乙酰丙酸（5-aminolevulinicacid ，5-ALA）及其脂類衍生物是目前光動(dòng)力療法領(lǐng)域中最活躍的光敏劑前體物，它因能夠有效地通過(guò)外源加入的方式在腫瘤細(xì)

17、胞內(nèi)內(nèi)源生成進(jìn)而積聚為原卟啉(PpIX)光敏劑而在光動(dòng)力療法領(lǐng)域獨(dú)樹(shù)一幟。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)由ALA引起的皮膚光致敏作用只需兩天就可以被消除掉，而在此以前的第一代光敏劑HPD和photofrin，在皮膚內(nèi)引起的光致敏作用需要兩個(gè)月才能消除 ；而且5-ALA價(jià)格便宜，能夠口服用藥，因此，ALA以局部或全身給藥的方式被廣泛用于治療皮膚癌 、食道癌 、肺癌 、胃腸道癌癥 。 PDT治療具有常規(guī)治療所不具備的優(yōu)點(diǎn)：它的光化學(xué)反應(yīng)主要作用在癌細(xì)胞，而對(duì)正常組織無(wú)損傷，這是其它治療腫瘤的方法，包括手術(shù)、放療和化療等所無(wú)法比擬的。此外，PDT可及時(shí)治療臨床上的隱性癌，可消滅手術(shù)遺留下的一些看不到的癌灶。此外，已對(duì)放療、化療產(chǎn)生抗拒的腫瘤，PDT仍可反復(fù)使用，期望能取得一定的療效 。 PDT作為一種創(chuàng)傷小的新型方法，隨著新型第二代光敏劑的出現(xiàn)、發(fā)展和連續(xù)輸出的長(zhǎng)波長(zhǎng)激光器的完善，PDT將可在更大范圍內(nèi)用于腫瘤的治療?？傊?， PDT可以治愈早期腫瘤和控制晚期腫瘤的發(fā)展，為腫瘤的治療和輔助療法提供了一條新的途徑。 浙江臺(tái)州賓美生物科技有限公司 4 參考分析#