泛發(fā)性膿皰型銀屑病與HLADQB1等位基因的相關(guān)性研究

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1、中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q 定 義 與 分 型v在 最 近 新 版 的 Rook教 科 書 中 ， 泛 發(fā) 性 膿 皰型 銀 屑 病 (GPP)被 定 義 為 銀 屑 病 的 一 種 不 尋常 變 型 ， 并 以 急 性 、 亞 急 性 、 偶 而 慢 性 的損 害 上 發(fā) 生 無 菌 性 膿 皰 為 中 心 特 征 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q 依 據(jù) 臨 床 表 現(xiàn) 把 GPP分 為 5個 亞 型 。 即 ：v (1)急 性 泛 發(fā) 型 (Von

2、 Zumbusch型 )v (2)妊 娠 期 GPP(IP)v (3)兒 童 型 GPPv (4)環(huán) 型 GPPv (5)局 限 型 GPP(不 包 括 手 足 ) 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q對 這 種 分 類 中 的 IP仍 有 爭 議 :不 支 持 觀 點 ： 病 史 、 誘 因 、 某 些 化 驗 室 檢 查 、 處 理 等 不 同 。支 持 觀 點 ： 病 理 表 現(xiàn) 相 似 、 妊 娠 可 誘 發(fā) GPP、 都 具 有 HLA-B27 抗 原 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q尋 常 型 銀 屑 病 (PSV

3、)與 GPP的 關(guān) 系 可 概 括 為 :v臨 床 表 現(xiàn) 的 包 容 性 ， 即 ： 二 者 皮 損 可 共 存 、轉(zhuǎn) 化 。v免 疫 異 常 的 相 似 形 ， 即 ： 二 者 皮 損 處 都 有CD4+ 、 CD8+T細(xì) 胞 的 浸 潤 , IL-6、 IL-8高 水平 表 達(dá) ,白 細(xì) 胞 聚 集 形 成 微 膿 腫 。v遺 傳 背 景 的 明 顯 差 異 性 (后 述 )。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q兩 種 臨 床 異 質(zhì) 、 遺 傳 異 質(zhì) GPP 亞 型 :v有 PsV病 史 的 GPP與 無 PsV病 史 的 GPP。vPsV陽 性 GP

4、P發(fā) 病 年 齡 偏 晚 ， 誘 發(fā) 因 素 常 是先 前 的 糖 皮 質(zhì) 激 素 治 療 或 不 規(guī) 則 撤 退 。v PsV陰 性 GPP發(fā) 病 年 齡 偏 早 ， 誘 發(fā) 因 素 多為 上 呼 吸 道 感 染 。v遺 傳 異 質(zhì) 性 后 述 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- qHLA復(fù) 合 系 統(tǒng)vHLA位 與 人 6P21.31上 ,全 長 3600Kb,只 占 整 個 人類 基 因 組 的 1/3000,是 人 類 基 因 組 中 最 復(fù) 雜 的遺 傳 系 統(tǒng) 。v目 前 已 鑒 定 出 224個 基 因 座 位 ,128個 有 功 能 性產(chǎn) 物 表

5、 達(dá) ,其 中 39.8%基 因 產(chǎn) 物 直 接 參 與 免 疫 應(yīng)答 及 調(diào) 節(jié) 。 因 而 HLA系 統(tǒng) 多 與 免 疫 性 疾 病 有 關(guān) 。v與 疾 病 關(guān) 聯(lián) 最 密 切 的 一 區(qū) 域 ， 現(xiàn) 已 肯 定 50多 種疾 病 與 HLA基 因 明 顯 關(guān) 聯(lián) ， 即 HLA復(fù) 合 體 與 疾病 關(guān) 聯(lián) 程 度 超 過 人 類 基 因 組 任 何 一 個 區(qū) 域 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vHLA-DQB1位 于 HLA-II類 基 因 DQ亞 區(qū) ， 目 前 已鑒 定 的 DQB1等 位 基 因 達(dá) 25個 ， 對 應(yīng) 的 血 清 特異 性

6、抗 原 只 有 9種 ， 即 25個 等 位 基 因 編 碼 的抗 原 只 有 9種 特 異 性 。vDQB1與 DQA1分 別 編 碼 DQ分 子 的 鏈 和 鏈 。已 發(fā) 現(xiàn) DQB1等 位 基 因 與 多 種 疾 病 關(guān) 聯(lián) 。 最 典型 的 例 子 是 與 IDDM的 關(guān) 聯(lián) 。 如 果 DQ 鏈 第57位 氨 基 酸 是 D， 則 對 IDDM呈 抗 性 ； 若 為 D以 外 的 其 它 氨 基 酸 ， 則 表 現(xiàn) 為 易 感 性 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q研 究 HLA與 疾 病 相 關(guān) ， 實 質(zhì) 上 是 研 究 疾 病發(fā) 生 發(fā) 展

7、的 遺 傳 傾 向 ， 因 而 屬 于 病 因 學(xué)研 究 。q研 究 方 法 通 常 有 關(guān) 聯(lián) 分 析 和 連 鎖 分 析 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v關(guān) 聯(lián) 分 析 是 比 較 來 自 同 一 群 體 中 無 親 緣 關(guān)系 的 患 病 個 體 與 非 患 病 個 體 (對 照 )在 某 一遺 傳 標(biāo) 記 位 點 (marker locus)上 的 特 定 等位 基 因 (如 HLA等 位 基 因 )與 疾 病 性 狀 的 相 關(guān)程 度 。 一 般 通 過 患 病 人 群 和 健 康 人 群 作 HLA分 型 后 ， 用 統(tǒng) 計 學(xué) 方 法 (通 常

8、 用 2-tesf)進(jìn) 行 判 別 ， 故 屬 于 病 例 對 照 研 究 ， 又 稱群 體 相 關(guān) 研 究 （ population association studies） 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v若 發(fā) 現(xiàn) 標(biāo) 記 位 點 的 特 定 等 位 基 因 頻 率 在 患病 組 與 對 照 組 之 間 有 顯 著 性 差 異 ， 則 表 明該 特 定 等 位 基 因 與 所 研 究 的 疾 病 性 狀 相 關(guān)聯(lián) ， 提 示 標(biāo) 記 位 點 可 能 含 有 一 個 疾 病 易 感基 因 或 與 易 感 基 因 緊 密 連 鎖 。 關(guān) 聯(lián) 程 度 通過

9、 計 算 相 對 危 險 度 (relative risk,RR)來估 計 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q關(guān) 聯(lián) 分 析 結(jié) 果 的 判 定v發(fā) 現(xiàn) 某 種 HLA等 位 基 因 或 抗 原 與 某 種 疾 病 關(guān)聯(lián) (有 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 )并 不 意 味 著 攜 帶 該 基 因就 一 定 患 病 ， 關(guān) 聯(lián) 結(jié) 果 有 兩 種 可 能 的 解 釋 。v一 種 可 能 ： 關(guān) 聯(lián) 成 分 與 疾 病 易 感 性 有 關(guān) (原發(fā) 關(guān) 聯(lián) )。v另 一 種 可 能 ： 關(guān) 聯(lián) 成 分 與 疾 病 易 感 性 無 關(guān) ，而 僅 僅 是 遺 傳 標(biāo) 記 ，

10、但 由 于 該 基 因 位 點 存在 與 HLA連 鎖 不 平 衡 的 其 他 未 知 基 因 ， 可 能也 造 成 機(jī) 體 對 疾 病 易 感 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v如 HLA-DQB1*0405在 IDDM發(fā) 病 中 起 關(guān) 作用 ， 但 此 基 因 又 與 HLA-DRB1*0901及HLA-B*4601呈 連 鎖 不 平 衡 ， 使 人 誤 認(rèn)為 HLA-DRB1*0901或 HLA-B*4601與 疾 病關(guān) 聯(lián) ， 實 際 上 只 有 HLA-DQB1*0405屬 于該 病 的 原 發(fā) 關(guān) 聯(lián) 成 分 ， 其 它 2個 等 位 基因 屬

11、 于 次 級 關(guān) 聯(lián) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q關(guān) 聯(lián) 分 析 的 實 際 意 義v關(guān) 聯(lián) 分 析 可 提 示 相 關(guān) 位 點 或 特 定 的 等 位 基因 的 傳 遞 方 式 及 效 應(yīng) 性 質(zhì) 。 如 正 相 關(guān) ， 促發(fā) 病 ； 負(fù) 相 關(guān) ， 保 護(hù) 不 發(fā) 病 。 并 可 由 亞 型分 析 發(fā) 現(xiàn) 其 遺 傳 異 質(zhì) 性 (如 I型 與 II型 銀 屑病 )。v 關(guān) 聯(lián) 分 析 雖 只 能 將 致 病 基 因 粗 略 地 定 位 于某 個 位 置 ， 卻 能 為 以 后 的 基 因 精 確 定 位 、克 隆 等 研 究 提 供 重 要 依

12、據(jù) 和 線 索 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- qHLA的 分 型 技 術(shù)v 血 清 學(xué) 方 法 ： 只 能 檢 測 HLA基 因 產(chǎn)物 即 HLA抗 原 寬 特 異 性 ， 不 能 檢 測HLA基 因 本 身 的 多 態(tài) 性 。v 細(xì) 胞 學(xué) 方 法 ： 由 于 分 型 細(xì) 胞 來 源 困難 ， 且 只 能 檢 少 數(shù) HLA-DW、 HLA-DPW抗 原 ， 現(xiàn) 已 基 本 不 用 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v分 子 生 物 學(xué) 技 術(shù) ： 即 DNA水 平 的 HLA分 型技 術(shù) 。 可 檢 出 HLA多 態(tài)

13、性 ， 可 識 別 同 一 位點 的 不 同 等 位 基 因 ， 隨 著 PCR技 術(shù) 方 法 的 改進(jìn) 和 發(fā) 展 ， 其 精 度 和 分 辨 水 平 越 來 越 細(xì) ，有 助 于 深 入 研 究 HLA基 因 的 結(jié) 構(gòu) 和 功 能 。v常 用 的 方 法 ： 包 括 PCR-RFLP(限 制 性 片 段長 度 多 態(tài) 性 )、 PCR-SSO(序 列 特 異 寡 核 苷 酸探 針 )、 PCR-SSP(序 列 特 異 性 引 物 )及 PCR-SBT(序 列 直 接 分 型 )等 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vPCR-SSP基 本 原 理 ： PC

14、R反 應(yīng) 的 特 異 性 取 決于 擴(kuò) 增 引 物 與 模 板 DNA的 精 確 匹 配 。 應(yīng) 用SSP引 物 使 HLA分 型 特 異 性 轉(zhuǎn) 化 為 由 PCR反應(yīng) 特 異 性 來 決 定 ， 因 為 SSP引 物 序 列 與 特 異性 等 位 基 因 的 核 苷 酸 序 列 完 全 匹 配 ， 只 要 控制 好 PCR反 應(yīng) 條 件 ， 就 使 每 對 SSP僅 能 擴(kuò) 增某 一 特 異 性 HLA等 位 基 因 ， 擴(kuò) 增 產(chǎn) 物 通 過 瓊脂 糖 電 泳 或 熒 光 檢 測 ， 便 可 測 定 其 特 異 性 ，從 而 達(dá) 到 對 HLA等 位 基 因 分 型 的 目 的 ； 同

15、時反 應(yīng) 體 系 中 加 入 了 參 照 引 物 ， 擴(kuò) 增 HLA區(qū) 域內(nèi) 一 段 保 守 序 列 ， 又 可 避 免 假 陰 性 結(jié) 果 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vHLA與 銀 屑 病 的 相 關(guān) 性 研 究vRussell(1972)首 次 報 道 了 HLA-B17與銀 屑 病 明 顯 相 關(guān) 。v銀 屑 病 與 HLA的 相 關(guān) 已 明 確 ， 即 至 少 有一 個 銀 屑 病 基 因 位 于 HLA位 點 或 在 附 近 。v比 較 一 致 的 意 見 認(rèn) 為 :PsV與 HLA-A1、B13、 B17、 Cw6、 DR7等 相 關(guān) 。

16、中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vI型 銀 屑 病 (40歲 以 前 發(fā) 病 )主 要 表 達(dá) HLA-Cw6、 HLA-B57、 HLA-DR7；vII型 銀 屑 病 (40歲 以 后 發(fā) 病 )則 高 度 表 達(dá)HLA-Cw2。v最 近 翟 寧 等 發(fā) 現(xiàn) HLA-DQB1*0602與 東 北 漢 人PsV關(guān) 。 劉 濤 峰 等 則 發(fā) 現(xiàn) 皖 漢 人 PsV與 HLA-DQA1*0201明 顯 相 關(guān) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v Dausset等 (1977)首 次 報 道 了 GPP與 HLA-A13、 B17

17、、 B27相 關(guān) 后 ，v Karvonen和 Zachariae等 隨 后 證 實 HLA-B27與 GPP強(qiáng) 相 關(guān) ， 與 PsV不 相 關(guān) ； 從 而 首 次 揭示 了 PsV與 GPP的 遺 傳 背 景 具 有 差 異 性 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v Ocklawaha等 （ 1996） 對 日 本 541例 GPP的流 行 病 學(xué) 研 究 發(fā) 現(xiàn) ：v GPP與 HLA-A2、 B14、 B35有 弱 相 關(guān) ；v PsV陽 性 的 GPP與 HLA-A1、 B37、 DRw10顯著 相 關(guān) ； PsV陰 性 的 GPP不 與 它 們 相

18、 關(guān) ，v 從 而 首 次 揭 示 PsV陽 性 的 GPP與 PsV陰 性 的GPP 具 有 遺 傳 異 質(zhì) 性 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vOzawa等 則 首 次 從 DNA水 平 上 研 究 發(fā) 現(xiàn) HLA-DQB1*0303與 PsV陰 性 的 GPP顯 著 相 關(guān) 。v進(jìn) 一 步 驗 證 了 PsV陽 性 的 GPP與 PsV陰 性 的GPP 的 遺 傳 異 質(zhì) 性 。v我 國 只 有 宋 芳 吉 報 道 北 方 漢 族 GPP患 者 與HLA-B13顯 著 相 關(guān) ，v國 內(nèi) 尚 未 有 HLA-II基 因 與 GPP相 關(guān) 的 研 究文

19、 獻(xiàn) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 目 的 本 文 采 用 PCR-SSP技 術(shù) ， 對 山 東 籍 漢 人GPP患 者 和 健 康 對 照 進(jìn) 行 HLA-DQB1等位 基 因 分 型 研 究 ， 目 的 在 于 ： 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 1)探 討 山 東 漢 人 GPP與 HLA-DQB1等 位 基 因 的相 關(guān) 性 。 從 而 從 DNA水 平 上 探 討 GPP可 能 的發(fā) 病 機(jī) 制 。2) 獲 得 山 東 漢 人 對 GPP易 感 或 保 護(hù) 的 相 關(guān) 基 因 。3)驗 證 PsV陽 性 GPP與

20、PsV陰 性 GPP遺 傳 異 質(zhì) 性 ；以 及 探 討 GPP各 臨 床 類 型 的 遺 傳 背 景 是 否 具有 差 異 性 ， 從 而 為 臨 床 分 型 提 供 依 據(jù) 。4) 長 遠(yuǎn) 目 的 為 研 究 中 國 漢 人 與 GPP相 關(guān) 性 提 供一 些 遺 傳 學(xué) 數(shù) 據(jù) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q實 驗 儀 器 與 材 料 DNA擴(kuò) 增 儀 穩(wěn) 壓 電 泳 儀 紫 外 線 分 析 儀 臺 式 高 速 離 心 機(jī) 旋 渦 混 合 器 移 液 器 (2 l， 20 l， 200 l各 一 個 ) 序 列 特 異 性 引 物 （ SSP） P

21、CR反 應(yīng) Buffer TaqDNA聚 合 酶 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q實 驗 對 象v病 例 資 料 ： 38例 GPP均 來 自 1990年 以 來 ，曾 在 我 院 住 院 治 療 (包 括 多 次 住 院 )并 確 診 的 GPP患 者 和 近 2年 來 門 診 新 發(fā) 現(xiàn) 并 確 診 的 GPP患 者 ， 所 有 患 者 均 為 山 東 籍 漢 族 人 ， 性 別 、 年 齡 不 限 。v對 照 資 料 ： 94例 全 部 來 自 山 東 中 醫(yī) 藥 大 學(xué) ，山 東 籍 漢 族 大 學(xué) 生 及 教 職 工 自 愿 健 康 獻(xiàn) 血員 ， 彼

22、 此 間 無 血 緣 關(guān) 系 ， 個 體 及 家 族 中 無 銀 屑 病 及 其 病 史 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q標(biāo) 本 收 集 ： 病 例 及 對 照 每 人 均 采 取 周圍 靜 脈 全 血 2ml， 置 于 含 有 ACD 0.5ml塑 料 試 管 里 ， 稍 混 勻 加 蓋 后 ， -80 超低 溫 冰 箱 保 存 。qDNA抽 提 ： 應(yīng) 用 上 海 生 工 提 供 的 抽 提 試劑 盒 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q PCR反 應(yīng) 體 系 ： 每 個 PCR反 應(yīng) 體 系 為 25 l。 其中 含

23、 有 10 PCR Buffer 2.5ml； 0.4 mol特異 性 引 物 ； 0.2 mol內(nèi) 對 照 引 物 ； 200 mol的 dNTP； 1.5 mmol MgCl2； 1 u Tag DNA酶 ； 2 l 模 板 DNA。qPCR反 應(yīng) 參 數(shù) ： 第 一 步 94 預(yù) 變 性 5 min。 第二 步 94 變 性 30 s 55-60 退 火 50 s 72 延 伸 30s 32個 循 環(huán) 。 第 3步 72 延 伸5min。 第 4步 4 保 存 2 h。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q讀 取 及 判 斷 結(jié) 果 ： 每 條 泳 道 內(nèi)

24、必 須 出現(xiàn) 陽 性 對 照 帶 (796 bp)， 在 其 前 方 對 應(yīng) 欲檢 測 等 位 基 因 大 小 的 位 置 出 現(xiàn) 明 亮 的 帶 時判 為 陽 性 ； 如 果 未 出 現(xiàn) 陽 性 對 照 帶 ， 視 為PCR反 應(yīng) 不 成 功 ,需 重 新 擴(kuò) 增 。 電 泳 圖 象 ，見 圖 -1， -2， -3， -4， 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- M DQB1*0603、 0201、 0602200bp100bp 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 無 PsV史 及 家 族 史 200bp100bp 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收

25、 集 編 目 http:/www.dr- 人 GPP 有 關(guān) 節(jié) 型 銀 屑 病 史 200bp100bp 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- M DQB1*0603、 0201 兒 童 GPP PsV、 家 族 史 陽 性200bp100bp 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q統(tǒng) 計 學(xué) 處 理v采 用 2檢 驗 ： 對 患 者 組 與 對 照 組 的 HLA-DQB1等 位 基 因 逐 一 進(jìn) 行 關(guān) 聯(lián) 分 析 。 應(yīng) 用SPSS 10.0軟 件 包 ， 把 相 關(guān) 數(shù) 據(jù) 輸 入 計 算 機(jī) 計算 出 相 關(guān) 參 數(shù) 2、 P

26、和 RR值 。v校 正 Pc(P correction)由 Bonferrn法 計 算 ， 即 PC = P 所 檢 測 的 等 位 基 因 數(shù) 。v以 PC 0.05作 為 顯 著 性 檢 驗 水 準(zhǔn) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v等 位 基 因 頻 率 (Allelic frenquency,AF)依據(jù) Hardy-Weinberg平 衡 定 律 ， 由 公 式AF=1-(1-antigen frequency )1/2計 算 ， 其 中antigen frequency為 檢 測 陽 性 數(shù) 占 檢 測 總數(shù) 的 百 分 數(shù) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng)

27、 收 集 編 目 http:/www.dr- q臨 床 情 況v一 般 情 況 ： 病 例 組 38例 ， 男 26例 ， 女 12例 。發(fā) 病 年 齡 最 小 2月 ， 最 大 72歲 ， 平 均 29歲 ；其 中 12歲 以 下 發(fā) 病 的 兒 童 8例 。 病 程 最 短 21天 ， 最 長 30年 。 PsV病 史 陽 性 18例 (包 括 1例關(guān) 節(jié) 型 銀 屑 病 )， PsV病 史 陰 性 20例 。 有 PsV家 族 史 9例 。 對 照 組 94例 ， 男 59例 ， 女 36例 ，平 均 年 齡 21歲 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v

28、臨 床 類 型 ： Von Zumbusch型 27 例 ； LGPP 6例 ； 妊 娠 期 GPP 3例 ； AC/GPP 2例 ； 8例 兒 童 均 為 Von Zumbush型 。v9例 做 病 理 檢 查 ， 表 現(xiàn) 為 角 化 不 全 ， 表 皮 內(nèi)中 性 粒 細(xì) 胞 移 入 ， 角 層 下 棘 層 上 部 Kogoj微膿 腫 ， 棘 層 不 同 程 度 的 肥 厚 ； 真 皮 淺 層 血管 擴(kuò) 張 ， 周 圍 淋 巴 細(xì) 胞 、 中 性 粒 細(xì) 胞 浸 潤 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q 實 驗 結(jié) 果 ， 見 ： 表 1 表 2 表 3 表

29、 4 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 表 1 G PP患 者 與 對 照 組 H LA-DQB1等 位 基 因 頻 率 分 布 比 較 等 位基 因 患 者 組 對 照 組n=38 n=94 2 P PC RR 頻 數(shù) 頻 率 頻 數(shù) 頻 率 DQB1*0602 11 0.157 10 0.055DQB1*0603 11 0.157 7 0.038DQB1*0604 1 0.013 23 0.131DQB 1*0201 15 0.222 7 0.038 6.78 0.009 0.117 3.42 10.6 0.001 0.013 5.06 8.674 0.003

30、 0.039 0.08 19.98 0.0004 0.005 8.10 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- H L A - DQB1等 位 基因 P s V 陽 性GPP(n=18) 對 照 組 (n=94) 2 P PC RR頻 數(shù) 頻 率 頻 數(shù) 頻 率DQB1*0602 3 0.087 10 0.055 0.11 0.436 5.668 1.68DQB1*0603 9 0.292 7 0.038 19.00 0.0004 0.005 12.42DQB1*0201 13 0.472 7 0.038 38.91 0.0004 0.005 32.31表 2 PsV陽

31、 性 G PP與 對 照 組 基 因 頻 率 分 布 比 較 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 表 3 PsV陰 性 G PP與 對 照 組 基 因 頻 率 分 布 比 較H L A -DQB1等 位 基 因 P s V 陰 性GPP(n=20) 對 照 組 (n=94) 2 P PC RR頻 數(shù) 頻 率 頻 數(shù) 頻 率DQB1*0602 8 0.225 10 0.055 8.60 0.003 0.039 5.60DQB1*0603 2 0.051 7 0.038 0.00 0.657 8.541 1.38DQB 1*0201 2 0.051 7 0.038 0.

32、00 0.657 8.541 1.38 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- H L A -DQB1等 位 基 因 P s V 陽 性GPP(n=20) P s V 陰 性GPP(n=20) 2 P PC RR頻 數(shù) 頻 率 頻 數(shù) 頻 率DQB1*0602 3 0.087 8 0.225 1.50 0.160 2.08 0.30DQB1*0603 9 0.292 2 0.051 7.37 0.007 0.091 9.00DQB1*0201 13 0.472 2 0.051 15.35 0.0004 0.005 23.40表 4 PsV 陽 性 G PP與 PsV 陰

33、 性 G PP基 因 頻 率 比 較 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q本 實 驗 結(jié) 果 顯 示vHLA-DQB1*0201、 0603的 頻 率 在 患 者 中 顯著 升 高 ， 與 對 照 組 比 較 均 有 顯 著 性 差 異(RR=8.10， PC0.01； RR=5.06， PC0.05)。v表 明 攜 帶 DQB1*0201、 0603這 兩 個 等 位 基因 的 山 東 漢 族 人 群 患 GPP的 風(fēng) 險 性 高 于 其他 人 群 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- 進(jìn) 一 步 分 析 ：vDQB1*0201、

34、0603多 呈 雜 合 態(tài) 表達(dá) (9/15， 9/11)。v而 對 照 組 無 一 例 表 達(dá) 。v表 明 雜 合 體 (0201/0603)患 GPP的風(fēng) 險 性 最 高 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vHLA-DQB1*0602的 頻 率 患 者 組 較 對 照 組 也 明顯 升 高 (RR=3.42， P=0.009)， 但 校 正 后 無統(tǒng) 計 學(xué) 差 異 (PC=0.117)。v本 研 究 認(rèn) 為 擴(kuò) 大 樣 本 量 后 ， 可 能 會 出 現(xiàn) 陽性 關(guān) 聯(lián) 。v依 據(jù) 是 ： DQB1*0201、 0603、 0602這 3個 等位 基 因

35、編 碼 的 DQ分 子 有 共 同 的 結(jié) 構(gòu) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v如 ： Khandnja發(fā) 現(xiàn) ， 96%抗 dsDNA抗 體 陽 性的 SLE患 者 攜 帶 DQB1*0201或 DQB1*0602，v隨 后 他 發(fā) 現(xiàn) 這 2個 基 因 編 碼 的 DQ 鏈 第 14位aa都 是 甲 硫 氨 酸 ， 第 26位 都 是 亮 氨 酸 ， 而其 它 DQB1等 位 基 因 在 這 2個 位 置 的 氨 基 酸 差異 較 大 。v提 示 這 2個 基 因 編 碼 的 抗 原 分 子 含 有 與 致 病肽 結(jié) 合 的 共 表 位 。 中 華 醫(yī)

36、 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- vHjelmstrom研 究 發(fā) 現(xiàn) DQB1*0201、 0603與 MG強(qiáng) 相 關(guān) 。v他 采 用 同 源 模 型 技 術(shù) 構(gòu) 建 出 這 2個 等 位 基 因編 碼 的 DQ2和 DQ6分 子 結(jié) 構(gòu) 。v提 出 了 P7和 P9 2個 共 同 的 可 能 的 易 感 肽 鏈結(jié) 合 區(qū) 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v本 實 驗 對 3份 DQB1*0201陽 性 的 擴(kuò) 增 DNA測 序結(jié) 果 ：v3份 擴(kuò) 增 DNA堿 基 序 列 在 第 30位 都 由 正 常 的 T變 為 G。 在 第 4

37、5位 ， 2份 由 T變 為 G， 1份 由 A變 為 C。 與 人 類 基 因 庫 提 供 的 氨 基 酸 序 列 比對 ， 本 實 驗 在 第 21-23位 的 氨 基 酸 序 列 與 正常 比 較 差 異 較 大 。v我 們 還 不 敢 判 定 這 些 堿 基 和 氨 基 酸 的 異 常與 GPP關(guān) 系 有 多 大 ， 但 至 少 帶 給 我 們 一 點 啟示 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v本 實 驗 顯 示 ， 患 者 組 中 DQB1*0604的 頻 率 明顯 低 于 對 照 組 (RR=0.08， PC0.05)， 表 明 攜帶 DQB1*0

38、604的 山 東 漢 人 患 GPP的 風(fēng) 險 性 較小 。v國 外 研 究 表 明 ， 攜 帶 DQB1*0604的 白 人 對MG抵 抗 。v但 DQB*0604是 否 是 山 東 漢 人 或 國 人 對 GPP抵 抗 的 保 護(hù) 性 基 因 ， 有 待 于 進(jìn) 一 步 研 究 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- v通 過 以 上 分 析 ， 結(jié) 合 本 科 題 研 究 。v 推 測 ： DQB1*0201、 0603、 0602這 3個等 位 基 因 編 碼 的 DQ2和 DQ6分 子 鏈 中 可能 存 在 著 與 GPP易 感 的 肽 鏈 結(jié) 合 區(qū) 。

39、 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q PsV陽 性 GPP與 對 照 組 比 較 DQB1*0201、 0603的 頻 率 在 PsV陽 性 GPP組中 顯 著 高 于 對 照 組 (RR=32.31， PC=0.005；RR=12.42， PC=0.005)。q PsV陰 性 GPP與 對 照 組 比 較 DQB1*0602頻 率 顯 著 高 于 對 照 組 (RR=5.6，PC=0.039)。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- qPsV陽 性 GPP與 PsV陰 性 GPP比 較 DQB1*0201、 0603的 頻 率 在 P

40、sV陽 性 GPP組高 于 PsV陰 性 組 （ RR=23.4， PC=0.005； RR=9.0， P=0.007） 。 通 過 以 上 三 個 比 較 表 明 ： DQB1*0201、0603與 PsV陽 性 GPP關(guān) 聯(lián) ； DQB1*0602與PsV陰 性 GPP關(guān) 聯(lián) 。 q本 實 驗 結(jié) 果 強(qiáng) 烈 支 持 PsV陽 性 GPP與 PsV陰性 GPP具 有 遺 傳 異 質(zhì) 性 的 觀 點 。q本 文 還 分 析 了 GPP各 臨 床 類 型 DQB1等 位 基因 的 分 布 情 況 ， 結(jié) 果 各 臨 床 類 型 之 間 的 差 異無 統(tǒng) 計 學(xué) 意 義 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng)

41、收 集 編 目 http:/www.dr- q本 實 驗 結(jié) 果 與 日 本 研 究 不 一 致 ， 日 本 人GPP與 DQB1*0303強(qiáng) 相 關(guān) 。v根 據(jù) Nishikai報 道 ， 日 本 人 SLE患 者 中DQB1*03亞 群 （ 0301、 0302、 0303） 的 頻率 都 升 高 ， 推 測 DQB1*03亞 群 可 能 是 日 本人 的 優(yōu) 勢 基 因 。v所 以 本 實 驗 結(jié) 果 與 日 本 研 究 不 一 致 ， 可 能與 種 族 不 同 有 關(guān) 。v但 也 不 能 排 除 與 其 它 等 位 基 因 強(qiáng) 烈 連 鎖 不平 衡 的 結(jié) 果 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng)

42、收 集 編 目 http:/www.dr- q本 研 究 采 用 PCR-SSP法 ， 對 魯 籍 38例 GPP和 94例 健 康 對 照 進(jìn) 行 了 HLA-DQB1等 位 基 因 分 型 研究 ， 發(fā) 現(xiàn) HLA-DQB1*0201、 0603與 GPP患 者 顯著 相 關(guān) ， 提 示 HLA-DQB1*0201、 0603可 能 是山 東 漢 人 GPP的 易 感 基 因 。 有 PsV病 史 的 GPP與 無 PsV病 史 的 GPP與 HLA-DQB1相 關(guān) 的 等 位 基因 不 同 ， 表 明 這 兩 種 類 型 GPP的 遺 傳 背 景 具有 差 異 性 。 本 研 究 提 供

43、 了 一 些 中 國 漢 人 與GPP相 關(guān) 的 遺 傳 學(xué) 數(shù) 據(jù) ， 這 對 于 今 后 研 究 中國 漢 人 與 GPP的 相 關(guān) 性 具 有 重 要 意 義 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q本 實 驗 沒 有 對 其 它 HLA位 點 等 位 基 因 進(jìn) 行 分型 研 究 ， 因 而 無 法 推 測 山 東 漢 人 對 GPP易 感或 保 護(hù) 的 單 體 型 。qHLA各 等 位 基 因 座 位 之 間 存 在 廣 泛 連 鎖 ， 有些 基 因 連 鎖 后 易 感 性 消 失 ， 有 些 反 而 增 強(qiáng) ，因 而 推 斷 與 疾 病 相 關(guān) 的 單 體 型 ， 比 研 究 單個 等 位 基 因 與 疾 病 的 相 關(guān) 性 更 有 助 于 闡 明疾 病 的 病 因 及 發(fā) 病 機(jī) 制 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr- q由 此 可 見 ， 研 究 中 國 漢 人 與 GPP的 相 關(guān) 性 ，重 點 研 究 與 GPP相 關(guān) 的 單 體 型 以 及 分 析 關(guān) 聯(lián)基 因 所 編 碼 的 分 子 結(jié) 構(gòu) 將 是 以 后 研 究 的 方向 。 中 華 醫(yī) 生 網(wǎng) 收 集 編 目 http:/www.dr-