藥理學(xué)課件--傳出神經(jīng)系統(tǒng)

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1、,Click to edit Master title style,,Click to edit Master text styles,,Second level,,Third level,,Fourth level,,Fifth level,,,*,第二篇,,作用于外周神經(jīng)系統(tǒng)的藥物,,神經(jīng)系統(tǒng),,中樞神經(jīng),周圍神經(jīng),中樞抑制藥,中樞興奮藥,傳入神經(jīng),傳出神經(jīng),鎮(zhèn)靜催眠藥等,咖啡因等,局麻藥,感受器,,中樞神經(jīng),,效 應(yīng) 器,傳入神經(jīng),傳出神經(jīng),局麻藥,傳出藥物,交感副交感,,運(yùn)動神經(jīng),傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥,,,第五章 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥理概論,,第一節(jié) 概述,,一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的分類,,,,中樞神經(jīng)

2、,內(nèi)臟平滑肌、心肌或腺體等效應(yīng)器,受體,受體,受體,N1,N2,M,α和β,,神經(jīng),膽堿能神經(jīng),腎上腺素能能神經(jīng),遞質(zhì),×××××,,乙酰膽堿(Ach),去甲腎上腺素(Ach),,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,×,α和β,,,（一）按解剖分類,目前將傳出神經(jīng)分,自主神經(jīng),,（植物神經(jīng)、內(nèi)臟神經(jīng)）,非自主神經(jīng)：運(yùn)動神經(jīng),,交感神經(jīng),副交感神經(jīng),,,（二）按遞質(zhì)分類,,膽堿能神經(jīng),,去甲腎上腺素能神經(jīng),Ach,汗腺、骨骼肌血管,,傳出神經(jīng)分類,膽堿能神經(jīng),腎上腺素能神經(jīng),副交感神經(jīng)節(jié)后纖維,,全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)節(jié)前纖維,,支配汗腺和骨骼肌血管交感神經(jīng)節(jié)后纖維,,運(yùn)動神經(jīng),絕大多

3、數(shù)交感神經(jīng)節(jié)后纖維,,按傳出神經(jīng)末梢所釋放遞質(zhì)分類,,（1）乙酰膽堿遞質(zhì)（ACh）,,（2）去甲腎上腺素遞質(zhì)（NA）,,（3）多巴胺遞質(zhì) （DA）,,,第二節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì)與受體,,當(dāng)神經(jīng)沖動達(dá)到神經(jīng)末梢時，在突觸部位從末梢釋放出化學(xué)傳遞物，稱為,遞質(zhì),。通過遞質(zhì)作用于次一級神經(jīng)元或效應(yīng)器的受體，發(fā)生效應(yīng)。,,,,突觸的超微結(jié)構(gòu),,,一、傳出神經(jīng)系統(tǒng)的遞質(zhì),,1. 遞質(zhì)的生物合成與貯存,,(1)去甲腎上腺素(NA)的生物合成,,NA是在去甲腎上腺素能神經(jīng)細(xì)胞體內(nèi)和軸突中即開始進(jìn)行。酪氨酸隨血液進(jìn)入神經(jīng)元后，在酪氨酸羥化酶催化下生成多巴，再經(jīng)多巴脫羧酶的催化，脫羧后生成多巴胺，后者進(jìn)入囊泡

4、中，經(jīng)多巴胺β-羥化酶的催化，轉(zhuǎn)變?yōu)槿ゼ啄I上腺素。NA與ATP的嗜鉻顆粒蛋白結(jié)合，貯存于囊泡中。,,,,(2)乙酰膽堿(ACh )的生物合成,,ACh主要在膽堿能神經(jīng)末梢形成，與其合成有關(guān)的酶和輔酶有,膽堿乙?；?和,乙酰輔酶A,。膽堿乙酰化酶和乙酰輔酶A在胞質(zhì)液內(nèi)促進(jìn)膽堿形成乙酰膽堿。乙酰膽堿形成后，即進(jìn)入囊泡并與ATP和囊泡蛋白共同貯存于囊泡中。,,,,2.,遞質(zhì)的釋放,,（,1,）胞裂外排,,,當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)末梢時,Ca,2+,內(nèi)流促使靠近突觸前膜的一些囊泡的囊泡膜與突觸前膜融合，形成裂孔，通過裂孔將囊泡內(nèi)的遞質(zhì)（,NA,、,ACh,）排出至突觸間隙，產(chǎn)生效應(yīng)。,,（,2,）量子化釋放

5、,,,當(dāng)神經(jīng)沖動到達(dá)末梢時，,200,—,300,個以上囊泡（量子）可同時釋放，由于釋放,ACh,量子劇增引起動作電位而產(chǎn)生效應(yīng)。,,（,3,）其他釋放機(jī)制,,,,藥物被攝取進(jìn)入囊泡內(nèi)置換出,NA,。,,,（1）乙酰膽堿作用的消失主要是被神經(jīng)突觸部位的膽堿酯酶水解。,,（2）去甲腎上腺素主要靠突觸前膜將其攝取入神經(jīng)末梢內(nèi)而使作用消失；這種攝取稱為,攝取,1,。其攝取量為釋放量的75%～95%，攝取入神經(jīng)末梢的去甲腎上腺素尚可進(jìn)一步被攝取入囊泡，貯存起來以供下次的釋放。部分未進(jìn)入囊泡的去甲腎上腺素可被胞質(zhì)液中線粒體膜上的單胺氧化酶（MAO）破壞。非神經(jīng)組織如心肌、平滑肌等也能攝取去甲腎上腺素，稱

6、為,攝取,2,。此種攝取之后，即被細(xì)胞內(nèi)的兒茶酚氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）和MAO所破壞。此外，有小部分去甲腎上腺素釋放后從突觸間隙擴(kuò)散到血液中，最后被肝、腎等的COMT和MAO所破壞。,,受體,膽堿受體,腎上腺素能受體,毒蕈堿型膽堿受體(M受體),煙堿型膽堿受體(N受體),α,受體,β,受體,α,1,α,2,β,1,β,2,二、傳出神經(jīng)受體,,Ach,,受體,,腎上腺素受體,,三、傳出神經(jīng)按遞質(zhì)的分類,,1.,膽堿能神經(jīng)合成,ACh,，興奮時末梢釋放,Ach,,（,1,）全部交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的節(jié)前纖維；,,（,2,）運(yùn)動神經(jīng)；,,（,3,）全部副交感神經(jīng)的節(jié)后纖維；,,（,4,）極少數(shù)交

7、感神經(jīng)節(jié)后纖維，如支配汗腺的分泌神經(jīng)和骨骼肌的血管舒張神經(jīng)。,,,2.,去甲腎上腺素能神經(jīng)合成,NA,，興奮時釋放,NA,,,幾乎全部交感神經(jīng)節(jié)后纖維都屬此類。,,,四,,傳出神經(jīng)系統(tǒng)受體功能及其分子機(jī)制,,1,、,M,膽堿受體,,,M,受體屬于與,鳥苷酸結(jié)合蛋白（,G,蛋白）偶聯(lián)的超級受體,。,M,受體激動后與,G,蛋白偶聯(lián)，進(jìn)而激活磷脂酶,C,，增加第二信使的形成,,,而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。,,2,、,N,膽堿受體,,,N,膽堿受體屬于,配體門控離子通道型受體,，與配體結(jié)合就能直接使通道開放,,,而產(chǎn)生一系列效應(yīng)。,,3,、腎上腺素受體,,,腎上腺素受體屬于,受體操縱性離子通道型受體,，可使受

8、體操縱性離子通道開放，從而產(chǎn)生效應(yīng)。如,β,受體激動使,Ca,2+,通道開放，,Ca,2+,進(jìn)入細(xì)胞而產(chǎn)生各種生理效應(yīng)。,,,第三節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能,,,,,,傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的藥理作用不外是影響傳出神經(jīng)系統(tǒng)的功能(或擬似作用，或拮抗作用)。因此，熟悉兩大類傳出神經(jīng)系統(tǒng)的生理功能，再結(jié)合各藥的特性，就容易掌握每個藥物的藥理作用。多數(shù)器官同時接受上述兩大類傳出神經(jīng)的雙重支配。,,,傳出神經(jīng)的受體,-,效應(yīng)表見書,P57-58,,NA,,β,1,心 興奮,,α,1,血管 收縮,,（ β,2,冠脈骨骼肌舒張）,,β,2,支氣管 舒張,,代謝↑αβ,去甲腎上腺素能神經(jīng)興

9、奮時：,,可心臟興奮、皮膚粘膜和內(nèi)臟血管收縮、血壓升高、支氣管和胃腸道平滑肌抑制、瞳孔擴(kuò)大等。這些功能變化，有利于機(jī)體適應(yīng)環(huán)境的急聚變化。,,,Ach,,M受體,,心臟：竇房結(jié)、房室結(jié)（＋）,,平滑肌,,支氣管： 收縮,,胃腸膽道平滑?。?收縮,,眼：縮瞳,,腺體：分泌↑,,N1受體：神經(jīng)節(jié)+,,N2受體：骨骼肌收縮,膽堿能神經(jīng)興奮時：,,,節(jié)前與節(jié)后纖維的功能有所不同，當(dāng)節(jié)后纖維興奮時，基本上表現(xiàn)與上述相反的作用，有利于機(jī)體進(jìn)行休整和積蓄能量。,,第五節(jié) 傳出神經(jīng)系統(tǒng)藥物的作用方式和分類,,,一、作用方式,,1、直接作用于受體,,2、影響遞質(zhì)：遞質(zhì)合成、轉(zhuǎn)化、釋放、再攝

10、取和儲存,,,二、分類,,必須掌握！,,,第六章,,膽堿受體激動藥和作用于膽堿酯酶藥,,,一、膽堿受體激動藥,,1、M、N膽堿受體激動藥：,Ach、氨甲酰膽堿,,2、M膽堿受體激動藥：,毛果蕓香堿,,3、N膽堿受體激動藥：,煙堿,,二、膽堿酯酶抑制藥,,1、易逆性膽堿酯酶抑制藥：,新斯的明等,,2、難逆性膽堿酯酶抑制藥：,有機(jī)磷酸酯類和神經(jīng)毒氣,,三、膽堿酯酶復(fù)活藥：,氯磷定等。,,第一節(jié),,M,、N,膽堿受體激動藥,,,,乙酰膽堿,,（,ACh,）,,,ACh,是膽堿能神經(jīng)遞質(zhì)，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，遇水易分解。由于作用十分廣泛，且在體內(nèi)為膽堿酯酶迅速破壞，故除作為藥理學(xué)研究的工具藥外，無臨床實(shí)用

11、價值。但了解其生理、藥理作用，將便于學(xué)習(xí)和掌握膽堿受體激動藥和膽堿受體阻斷藥的藥理。,,,【藥理作用】,,1,、,M,樣作用,,,靜脈注射小劑量,ACh,即能激動,M,受體，產(chǎn)生與興奮膽堿能神經(jīng)節(jié)后纖維相似的作用，引起：,,(1)全身血管舒張、血壓下降;,,(2)心率減慢，收縮力下降;,,(3)支氣管和胃腸道平滑肌興奮;,,(4)胃腸道平滑肌興奮;,,(5)瞳孔括約肌和睫狀肌收縮;,,(6)腺體分泌增加等。,,2,、,N,樣作用,,,,劑量稍大時，,ACh,也能激動,N,膽堿受體，產(chǎn)生:,,(1)興奮N,1,受體(全部植物神經(jīng)節(jié)興奮)，興奮腎上腺髓質(zhì)的嗜鉻組織,釋放腎上腺素，綜合表現(xiàn)：,,,①

12、,消化道平滑?。菏湛s、痙攣,,,②,泌尿道平滑?。菏湛s,,,③,腺體(淚腺,唾液腺,消化道腺體,汗腺)：分泌增加,,,④,瞳孔：縮小,,,⑤,血管：先升后降,,,⑥,心臟：心動過速,,(2)興奮N,2,受體(運(yùn)動神經(jīng)興奮)：肌顫,,參見P67頁,,,卡巴膽堿（氨甲酰膽堿）（,carbachol,）,,,,1、卡巴膽堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)和作用都與,ACh,相似；,,2、,卡巴膽堿不易被膽堿酯酶水解，作用時間較,ACh長,；,,3、卡巴膽堿對膀胱和腸道作用最明顯，可用于手術(shù)后腹氣脹和尿潴留；,,4、副作用較多，加以阿托品對它的解毒效果差，故,目前主要局部滴眼用于治療青光眼,，引起縮瞳以降低眼內(nèi)壓。,,5、

13、禁用于：心肌缺血、支氣管哮喘和潰瘍病患者,,,毛果蕓香堿（匹魯卡品）,,是從毛果蕓香屬植物中提出的生物堿。,,【藥理作用】,,,能選擇性地激動,M,膽堿受體，產(chǎn)生,M,樣作用。但其毒性大，屬于劇毒類藥，除非在特殊情況下全身用藥（抗膽堿藥阿托品中毒的搶救）。毛果蕓香堿對眼和腺體的作用最明顯，對心血管系統(tǒng)則無明顯作用。,,,1,、對眼的作用,,,（,1,）縮瞳,,瞳孔括約肌: 動眼神經(jīng)的副交感神經(jīng)纖維 縮瞳,,虹膜 (膽堿能神經(jīng)）,,瞳孔擴(kuò)大?。喝ゼ啄I上腺素能神經(jīng)支配 瞳孔擴(kuò)大,,毛果蕓香堿可激動瞳孔括約肌的,M,受體，表現(xiàn)縮瞳。,,,（,2,）降低眼內(nèi)壓,,,房

14、水的生成是從,睫狀體上皮細(xì)胞,分泌及血管滲出而產(chǎn)生，經(jīng)瞳孔流入前房，到達(dá)前房角間隙，主要經(jīng)小梁網(wǎng)（濾簾）流入鞏膜靜脈竇，最后進(jìn)入血流。毛果蕓香堿可通過縮瞳作用使虹膜向中心拉緊，虹膜根部變薄，從而使處在虹膜周圍部分的前房角間隙擴(kuò)大，房水易于通過小梁網(wǎng)及鞏膜靜脈竇而進(jìn)入循環(huán)，結(jié)果使眼內(nèi)壓下降。,,圖,6-1 M,膽堿受體激動藥和阻斷藥對眼的作用,,上：膽堿受體阻斷藥的作用,,下：膽堿受體激動藥的作用,,箭頭表示房水流通及睫狀肌收縮或松弛的方向,,,(3)調(diào)節(jié)痙攣,,毛果蕓香堿 + M受體 睫狀肌向中心收縮,懸韌帶,,松弛 晶狀體變凸 屈光度增加 視遠(yuǎn)物模糊，,,視近物清楚。,,2

15、、腺體,,使淚腺、唾液腺、消化道腺體、汗腺分泌增加。其中汗腺和唾液腺最明顯。,,【臨床用途】,,1、青光眼：適用于閉角型青光眼,,2、虹膜睫狀體炎：與擴(kuò)瞳藥交替使用，放止虹膜與晶體粘連,,【不良反應(yīng)與注意事項】,,第三節(jié),,,N,膽堿受體激動藥,,,煙堿,,,,是,N,膽堿受體激動藥的代表，它是煙葉的重要成分。作用很復(fù)雜，既作用于,N,1,受體，也作用于,N,2,受體，此外，尚可作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，而且具有小劑量激動，大劑量阻斷,N,受體的雙相作用。因此無臨床治療應(yīng)用價值，但為煙草制品所含毒物之一，在吸煙的毒理中具有重要意義。,,第四節(jié) 抗膽堿酯酶藥,一、膽堿酯酶(cholinesteras

16、e),,1、真性膽堿酯酶,,也稱乙酰膽堿酯酶（,AChE,），存在于神經(jīng)元內(nèi)，神經(jīng)肌肉接頭處以及肌組織中，對于生理濃度的,Ach,作用最強(qiáng)，特異性也較高。一般常簡稱為膽堿酯酶。,,2、假性膽堿脂酶,,存在于神經(jīng)交織細(xì)胞、血漿和肝臟中，其勝利功能尚不清楚。,,,,膽堿酯酶水解乙酰膽堿的過程可分為三個步驟,：,,①,乙酰膽堿分子結(jié)構(gòu)中帶正電荷的季銨陽離子頭，以靜電引力與膽堿酯酶的陰離子部位相結(jié)合；同時乙酰膽堿分子中的羰基碳與膽堿酯酶酯解部位的絲氨酸的羥基以共價鍵形式結(jié)合，形成乙酰膽堿和膽堿酯酶的復(fù)合物。,,②,乙酰膽堿與膽堿酯酶復(fù)合物裂解成膽堿和乙?；憠A酯酶。,,③,乙酰化膽堿酯酶迅速水解，分離

17、出乙酸，酶的活性恢復(fù),,膽堿酯酶水解乙酰膽堿過程的示意圖,,80微妙,80微妙,,乘100萬,幾周,,幾月,,二、抗膽堿酯酶藥,(一)易逆行抗膽堿酯酶藥,,新斯的明(neostigmine),【體內(nèi)過程】,結(jié)構(gòu)中含季銨基團(tuán),,脂溶性低（組織穿透力差）,,口服難吸收,,不易透過血腦屏障：無明顯的中樞作用,,滴眼不易透過角膜,,【作用機(jī)制】,新斯的明能可逆地抑制膽堿酯酶，表現(xiàn)Ach的M樣和N樣作用。,Ach的M樣作用,,心血管系統(tǒng)：HR減慢、血管舒張、血壓下降,,呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌興奮，分泌物增加,,消化系統(tǒng)：胃腸道平滑肌興奮，消化腺分泌增加,,泌尿系統(tǒng)：膀胱平滑肌收縮,,眼：瞳孔括約肌和睫狀

18、肌收縮,,腺體：汗腺、唾液腺分泌增加,Ach的N樣作用,,心血管系統(tǒng)：腎上腺素能神經(jīng)占優(yōu)勢,,呼吸系統(tǒng)：支氣管平滑肌興奮，分泌物增加,,消化系統(tǒng)：膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,,泌尿系統(tǒng)：膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,,眼：膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,,腺體：膽堿能神經(jīng)占優(yōu)勢,,【藥理作用】,,最強(qiáng)作用：,興奮骨骼肌,,原理:(1)抑制膽堿酯酶,,(2)直接激活骨骼肌運(yùn)動終板上,,的N,2,膽堿受體,,(3)促進(jìn)運(yùn)動神經(jīng)末梢釋放Ach,,較強(qiáng)作用：,興奮胃腸道和膀胱平滑肌,,較弱作用：,心血管、腺體、眼和支氣管平,,滑肌,,【臨床應(yīng)用】,,1、重癥肌無力,,,,主要特征,,,,,疾病性質(zhì):一種自身免疫性疾病,,用法：除嚴(yán)重和緊

19、急情況外,一般口服,掌握好劑量,,2、手術(shù)后腹脹和尿潴留,,3、陣發(fā)性室上性心動過速,,4、非去極化型骨骼肌松弛藥(筒箭毒堿)過量解毒,神經(jīng)肌肉傳遞功能障礙的慢性疾病,,肌肉經(jīng)過短暫重復(fù)的活動后，出現(xiàn)肌,,無力癥狀，但經(jīng)休息后可恢復(fù)。,,,【不良反應(yīng)】,,1、膽堿能危象：藥物過量，M受體過度興奮,,處理：阿托品,,2、N,2,激動：肌顫,,【禁忌癥】,,,機(jī)械性腸梗阻,,尿路梗塞,,支氣管哮喘,,,,其他易逆性抗膽堿酯酶藥,吡斯的明: 治療重癥肌無力等，作用弱,,毒扁豆堿：治療青光眼、癡呆癥,,依酚氯銨：鑒別診斷,,安貝氯銨：治療重癥肌無力等，作用強(qiáng),,加蘭他敏：治療脊髓灰白質(zhì)炎后遺癥,,地美

20、溴銨：治療青光眼（開角型）,,他 克 林：治療阿爾茨海默病,,(二)難逆性抗膽堿酯酶藥,,有機(jī)磷酸酯類(organophosphate),【分類】,劇毒類：甲拌磷(3911),內(nèi)吸磷(1059),對硫磷(1605),,強(qiáng)毒類：敵敵畏,,低毒類：敵百蟲、馬拉硫磷、樂果,【用途】,,有益：農(nóng)業(yè)——?dú)⑾x劑 工業(yè)——增塑劑,,有害：長期接觸；投毒；自殺。,,【毒性作用機(jī)制】,“酶的老化”：,有機(jī)磷酸酯類與AchE結(jié)合，使后者失去水解能力，如未及早應(yīng)用膽堿酯酶復(fù)活劑，在數(shù)分鐘或數(shù)小時內(nèi)，(磷?；憠A酯酶的磷?；鶊F(tuán)上的一個烷氧基斷裂)，生成更加穩(wěn)定的單烷氧基磷?；疉chE。這時再使用膽堿酯酶復(fù)活劑也不

21、能恢復(fù)酶的活性。這種酶活性難于恢復(fù)的現(xiàn)象稱為“老化”。,,【中毒途徑】,,胃腸道,,呼吸道,,皮 膚,,粘 膜,,【體內(nèi)過程】,,全身分布,,肝濃度最高,,多數(shù)經(jīng)腎排泄,,不易蓄積,,【急性毒性】,輕度：M樣癥狀,,中度：M + N 樣癥狀,,重度：M + N + CNS,人群：生產(chǎn)銷售農(nóng)藥等,,特征：血中膽堿酯酶活性顯著而持久下降,,與臨床癥狀不平行,,主要癥狀：神經(jīng)衰弱征候群；腹脹；多汗,,肌顫；瞳孔縮小,【慢性毒性】,,1、清除毒物：搬移現(xiàn)場,,(1)清洗皮膚：溫水或肥皂水,,(2)抽出胃內(nèi)物和毒物，洗胃；,,(3)導(dǎo)瀉；,,,注意：,,,敵百蟲不能用肥皂水及碳酸氫鈉堿性溶液洗胃——

22、變成敵敵畏；,,對硫磷不用高錳酸鉀溶液洗胃——變成對氧磷。,,2、對癥處理：抗驚厥，升壓藥，吸氧，人工呼吸,,3、應(yīng)用特效解毒劑-恢復(fù)膽堿酯酶活性;阿托品,【急性中毒處理辦法】,,1、定期測定膽堿酯酶活性。,,2、減少或脫離與有機(jī)磷酸酯類的接觸,【慢性中毒處理辦法】,,第五節(jié) 膽堿酯酶復(fù)活藥,,Cholinesterase reactivators,【定義】,,一類能使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的膽堿酯酶恢復(fù)活性的藥物。,,【藥物】,,碘解磷定,pyraloxime methoiodide,,氯磷定pyraloxime methylchloride,,,【藥理作用】,,1、使已被有機(jī)磷酸酯類抑制的

23、膽堿酯酶恢復(fù)活性；,,2、與體內(nèi)游離的有機(jī)磷酸酯類直接結(jié)合，成為無毒的磷?；饨饬锥?。,,【作用機(jī)理】,,見圖6-6 P68,,,【解毒療效】,,,1、不同有機(jī)磷酸酯類,,療效好：內(nèi)吸磷、馬拉硫磷和對硫磷,,療效差：敵百蟲、敵敵畏,,無 效：樂果,,,2、恢復(fù)酶活性作用部位,,最明顯：骨骼肌,,有 效：CNS,,較 差：植物神經(jīng)系統(tǒng),,,3、不能直接對抗體內(nèi)蓄積的Ach的作用，可合,,用阿托品,,【體內(nèi)過程】,,可進(jìn)入腦內(nèi),,排泄較快（原型，經(jīng)腎）,,,,【不良反應(yīng)】,,靜脈注射過快和過量,,劑量過大時本身抑制AchE，,,加重有機(jī)磷酸酯類中毒,,比較,,碘解磷定：較早用,水溶性低,水溶

24、液不穩(wěn)定，,,t1/2短，,,氯 磷 定：較晚用,水溶性好,水溶液穩(wěn)定，,,t1/2長和,,第七章 膽堿受體阻斷藥,,Cholinoceptor blocking drugs,1、M膽堿受體阻斷藥,,非選擇性,,選擇性：M,1,,2、N,1,膽堿受體阻斷藥,,3、N,2,膽堿受體阻斷藥,,,第一節(jié) M膽堿受體阻斷藥,,,,一、非選擇性M膽堿受體阻斷藥,,（一）阿托品類生物堿,,（二）阿托品的合成代用品,,1、合成擴(kuò)瞳藥,,2、合成解痙藥,,（1）季銨類解痙藥,,（2）叔銨類解痙藥,,二、M,1,膽堿受體阻斷藥,,,阿托品類生物堿,茄科植物,,顛 茄,——莨 菪 堿,,曼佗羅——莨

25、菪 堿,,洋金花——東莨菪堿,,莨 菪——莨 菪 堿,,唐古特莨菪——山莨菪堿,結(jié)構(gòu)：,,氧橋——具有中樞鎮(zhèn)靜作用,,羥基——減弱中樞鎮(zhèn)靜作用,,阿托品（atropine）,,【,阿托品的體內(nèi)過程,】,可po，tmax 1h，F(xiàn) 50%，t1/2 4h,,易透過BBB和胎盤屏障,,滴眼吸收少，排除慢，長2周,,【,阿托品的作用與應(yīng)用,】,選擇性阻斷M-R，大劑量也可阻斷N,1,-R。,,,1.解除平滑肌痙攣——治療內(nèi)臟絞痛,,胃腸平滑肌——胃腸絞痛,,膀胱平滑肌——膀胱刺激征、遺尿癥,,膽管、輸尿管、支氣管平滑肌——,,膽絞痛、腎絞痛合用哌替啶,,胃腸括約肌、子宮平滑肌,,2

26、.抑制腺體分泌——全麻前給藥,,嚴(yán)重盜汗和流涎,,胃、十二指腸潰瘍,,3.眼：,擴(kuò)瞳、升高眼內(nèi)壓、調(diào)節(jié)麻痹,,——虹膜睫狀體炎,,眼底檢查,,驗光配鏡,【,阿托品的作用與應(yīng)用,】,,——,,,緩慢型心律失常（竇緩、房室阻滯、阿斯綜合征）,,5.擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)（大劑量）,——,,,感染性休克,[,機(jī)制],阻斷,α受體；抑制汗腺引起,體溫升高的代償性散熱反應(yīng)；直接擴(kuò)張血管平滑肌。,,,7.興奮不明顯；1~2mg輕度興奮；,,2~5mg興奮增強(qiáng)；>10mg中毒,【,阿托品的作用與應(yīng)用,】,,,【,阿托品的不良反應(yīng)及中毒,】,副作用：,腺體分泌減少,,血管擴(kuò)張,,擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹,,M,2,受體阻

27、斷-心悸,,M,1,和M,3,受體阻斷-平滑肌松弛,,嚴(yán)重：CNS興奮、抑制,,最低致死量：,80~130mg,,,【,阿托品的不良反應(yīng)及中毒,】,副作用：,腺體分泌減少,,血管擴(kuò)張,,擴(kuò)瞳、調(diào)節(jié)麻痹,,M,2,受體阻斷-心悸,,M,1,和M,3,受體阻斷-平滑肌松弛,,最低致死量：,80~130mg,,中毒解救：,中樞興奮-安定或短效巴比妥類,,嚴(yán)重中毒：,禁止用擬膽堿藥,,禁用：,青光眼,,幽門梗阻,,前列腺肥大,,休克伴有心動過速,,高熱,,慎用：,老年人,【,阿托品的禁忌證,】,,山莨菪堿,（anisodamine，654-2,）,特點(diǎn)：,選擇性高（內(nèi)臟平滑肌和血管）,,副作用少（不易

28、透過血腦屏障）,,應(yīng)用：,胃腸絞痛,,感染性休克,,有機(jī)磷酸酯類中毒,,東莨菪堿（scopodamine,）,[作用],,1. 外周作用,,2. 中樞作用：抑制CNS(呼吸中樞除外),,,[應(yīng)用],1. 麻醉前給藥,,2. 中藥麻醉，代替洋金花應(yīng)用,,3. 感染性休克及有機(jī)磷中毒,,4. 暈動病,,5. 震顫麻痹,,第二節(jié) 阿托品的合成代用品,一、合成擴(kuò)瞳藥,,阿托品： 1~2周,,后馬托品: 1~2天,,托吡卡胺,: 6小時,,,二、合成解痙藥,,丙胺太林（普魯本辛）：季銨類解痙藥,,胃復(fù)康：叔胺類解痙藥，尚有安定作用,,第三節(jié) N,2,膽堿受體阻斷藥—骨骼肌松弛藥,,,N,2,膽堿受體阻

29、斷藥（也稱骨骼肌松弛藥），簡稱肌松藥，阻斷神經(jīng)肌肉接頭的N2膽堿受體妨礙神經(jīng)沖動的傳遞，使骨骼肌松弛，這類藥一般用于外科手術(shù)前，作為麻醉輔助劑，可減少麻醉藥的用量，便于在較淺的麻醉下進(jìn)行外科手術(shù)。根據(jù)其作用方式的特點(diǎn)，可分為除極化型和非除極化型兩類。,,特點(diǎn)：①常先出現(xiàn)短時的肌束顫動。此由骨骼肌除極化出現(xiàn)的時間先后不同(不均一)所致。 ②連續(xù)用藥可產(chǎn)生快速耐受性。③抗膽堿酯酶藥不能拮抗其作用，反加強(qiáng)。,一、除極化型肌松藥（非競爭性肌松藥）,,琥珀膽堿（succinylcholine，司可林，scoline）,[體內(nèi)過程],迅速被血漿假性膽堿酯酶水解,,[藥理作用],先出現(xiàn)短暫肌束顫動，后

30、轉(zhuǎn)為松弛,,[臨床應(yīng)用],,,2. 氣管內(nèi)插管、氣管鏡和食管鏡檢查,,[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意],,1.呼吸肌麻痹：不能用新斯的明解救,,,,,,,7.嚴(yán)重肝功能不全、營養(yǎng)不良、電解質(zhì)紊亂慎用,,[作用機(jī)制],,,競爭性阻斷Ach的除極化作用，使骨骼肌松弛，故也稱其為競爭型肌松藥,,二. 非除極化型肌松藥,,特點(diǎn)：①同類藥物間有相加作用。②吸入性麻醉藥和氨基苷類抗生素能加強(qiáng)和延長此類藥物的肌松作用。 ③與抗膽堿酯酶藥之間有拮抗作用，過量 時可用適量新斯的明解救④兼有不同程度的神經(jīng)節(jié)阻斷作用和促進(jìn)組胺釋放作用。,,筒箭毒堿（d-tubocurarine）,[藥理作用],,[臨床應(yīng)用],,外科

31、麻醉輔助用藥,,[不良反應(yīng)及應(yīng)用注意],,1. 呼吸肌麻痹，可用新斯的明解救,,2. 神經(jīng)節(jié)阻斷和促進(jìn)組胺釋放的作用，禁用于支氣管哮喘和嚴(yán)重休克患者,,3. 重癥肌無力患者禁用,,4. 乙醚、氟烷等吸入性麻醉藥與此藥有協(xié)同作用,,5. 10歲以下兒童禁用,,泮庫溴胺類：,泮庫溴胺、維庫溴胺、,,阿曲庫胺,,不阻斷N,1,-R，少促進(jìn)HA釋放，不良反應(yīng)少，用于各種手術(shù)、氣管插管、破傷風(fēng)及驚厥,,第八章,,腎上腺素受體激動藥,,擬腎上腺素藥是一類化學(xué)結(jié)構(gòu)與腎上腺素相似的胺類化合物,,1．構(gòu)效關(guān)系,,●兒茶酚核結(jié)構(gòu),,●烷胺側(cè)鏈,,●氨基,第1節(jié) 擬交感藥的構(gòu)效關(guān)系及分類,,2．分類,,（1）

32、按結(jié)構(gòu),,●兒茶酚胺類(CAs),,,腎上腺素、去甲腎上腺素、異丙基腎上腺素、多巴胺和多巴酚丁胺,,,●非兒茶酚胺類,,,麻黃堿、間羥胺和新福林等,,,2．分類,,（2）根據(jù)它們對腎上腺素受體選擇性,P84,,,● 主要激動α受體的擬腎上腺素藥,,,非選擇性：,去甲腎上腺素、間羥胺,,,α1受體激動藥：,去氧腎上腺素、甲氧胺,,,α2受體激動藥：,可樂定,,,,2．分類,,（2）根據(jù)它們對腎上腺素受體選擇性,P84,,● 主要激動β受體的擬腎上腺素藥,,非選擇性：,異丙基腎上腺素,,β1受體激動藥：,多巴酚丁胺,,β2受體激動藥：,沙丁胺醇,,,,,2．分類,,（2）根據(jù)它們對腎上腺素受體選擇

33、性,P84,,,● 激動α和β受體的擬腎上腺素藥,,腎上腺素、麻黃堿和多巴胺,,,第二節(jié) α受體激動藥,,,一、α,1,、α,2,受體激動藥,,去甲腎上腺素,(noradrenaline, norepinephrine, NA, NE),,,[性質(zhì)及藥動學(xué)],,,,不穩(wěn)定, 見光易氧化分解；,,口服易被堿性腸液破壞；,,皮下和肌肉注射可因血管劇烈收縮, 造成局部組織壞死, 故采用靜脈點(diǎn)滴給藥。,,代謝及排泄：VMA,,[藥理作用及機(jī)制],,1、收縮血管,,（1）激動α,1,受體-血管收縮,,小動脈和小靜脈強(qiáng)烈收縮,,排序：,皮膚粘膜>腎>腦、肝、腸系膜》骨骼肌,,（2）冠狀血管舒張（生

34、理狀況）,,機(jī)制：,心臟興奮-代謝產(chǎn)物增加的舒血管作用,,血壓升高，冠脈灌注壓提高,,激動突觸前膜α2受體，抑制遞質(zhì)的釋放,,2、興奮心臟（弱于腎上腺素）,,（1）激動β,1,受體,,正性肌力、正性頻率、正性傳導(dǎo)、心輸出量增加,,（2）激動α,1,受體-血管收縮-血壓升高-反射性地興奮迷走神經(jīng)-抑制HR(生理劑量),,（3）大劑量-心律失常,,[藥理作用及機(jī)制],,3、升高血壓 4、升高血糖,,,,,,,,收縮壓,舒張壓,脈壓=收縮壓-舒張壓壓,小劑量,大劑量,心臟興奮,血管收縮-外周阻力升高,,,[用途],,,休克早期血壓驟降：已被間羥胺取代,,上消化道出血,,

35、[不良反應(yīng)],,●局部組織壞死：,靜滴時藥液漏到血管外引起,,●急性腎功衰竭：,用藥時間過長或劑量過大,,,●心律失常：,應(yīng)用大劑量可引起,,,,間羥胺(阿拉明),,1、作用機(jī)制,,,直接興奮α受體,,促去甲腎上腺素釋放,,2、作用特點(diǎn),,,α型作用強(qiáng)，β型作用較弱；,,不易引起心律失常和腎功能衰竭,,性質(zhì)穩(wěn)定，升壓作用較NA緩和持久,,快速耐受性,,可肌注，使用方便,,3、適應(yīng)癥,,各種休克早期及麻醉等藥物引起的低血壓,,二、α,1,受體激動藥,,去氧腎上腺素,(苯腎上腺素, 新福林, phenylephrine）,,,,●主要激動α,1,受體 ，收縮腎血管作用明顯,,●升壓藥理作用較弱但維

36、持時間長,,●可用于防治麻醉引起的低血壓，可靜注或肌注,,●快速短效擴(kuò)瞳藥, 用于眼底檢查（,無調(diào)節(jié)麻痹，不引起眼內(nèi)壓生高,）,,,三、α,2,受體激動藥,,可樂定(clonidine), 中樞抗高血壓藥物,,第三節(jié) β受體激動藥,,一、β,1,、β,2,受體激動藥,,異丙基腎上腺素,,isoprenaline，isoproterenol,又名喘息定和治喘靈,,【藥理作用】,,激動β,1,和β,2,受體作用強(qiáng), 但對α受體幾乎無作用,,,1、 興奮心臟,,對正位節(jié)律點(diǎn)的興奮作用強(qiáng)于異位節(jié)律點(diǎn)， 故不易引起心律失常,,2、 擴(kuò)張血管,,通過激動β,2,受體引起骨骼肌血管、腎及冠狀血管擴(kuò)張

37、,,3、 血壓：收縮壓升高, 舒張壓下降,,,大劑量使靜脈也極度擴(kuò)張, 有效血容量減少, 血壓下降,,4、擴(kuò)張支氣管,,,,作用強(qiáng)度類似腎上腺素, 但不能收縮支氣管黏膜下血管,,5、促進(jìn)糖原和脂肪分解,增加組織耗氧量,,,【用途】,,● 支氣管哮喘,,● 房室傳導(dǎo)阻滯,,● 休克,,● 心臟驟停：,常與去甲腎上腺素和間羥胺合用, 心室內(nèi)注射,,,二、β,1,受體激動藥,,多巴酚丁胺（dobutamine）,,●對β,1,受體作用強(qiáng)于β,2,受體,,●主要作用于心臟，加強(qiáng)心肌收縮力，適用于治療心力衰竭。,,,三、β,2,受體激動藥,,如沙丁胺醇（salbutamol）等。見呼吸系統(tǒng)藥,,第四節(jié)　

38、 α、β受體激動藥,,,腎上腺素,(adrenaline, epinephrine, AD),,,【藥理作用】,,與激動β,1,受體有關(guān),,,,,激動α受體, 使腹腔內(nèi)臟和皮膚粘膜收縮,,激動β,2,受體, 使骨骼肌血管和冠狀血管擴(kuò)張,,,,,,,●一般劑量:,收縮壓升高 ，舒張壓不變或略降,,,● 較大劑量:,收縮壓和舒張壓均升高。,,,● 腎上腺素翻轉(zhuǎn),,當(dāng)用α受體阻斷藥后，再用腎上腺素則使腎上腺素升壓作用變?yōu)榻祲?,4、擴(kuò)張支氣管平滑肌和收縮粘膜下血管,,5、促進(jìn)糖原和脂肪分解,,,【用途 】,,●搶救心臟驟停,,●過敏性休克,,●支氣管哮喘,,●減少局麻藥吸收和延長局麻藥作用時間,,●

39、局部止血。,,【不良反應(yīng)】,心悸、頭痛、激動不安、引起心律失常劑量大和血壓急增等,,多巴胺（dopamine）,,,【作用】,,●激動α、β受體,,● D受體(分布于腦、腎、腸系膜和冠狀血管),,● β,2,受體作用微弱。,,,,治療量(β,1,激動)使力強(qiáng)而率不快,,,小劑量激動D,1,受體血管擴(kuò)張,,大劑量激動α受體，使血管收縮,,,收縮壓升高(β,1,激動),,舒張壓變化不大(D,1,激動),,,,【用途】,,對于心肌收縮力減弱及尿量減少尤為適用,,2.急性腎功能衰竭（合用利尿藥）,,麻黃堿（ephedrine）,,【作用特點(diǎn)】,,可直接激動α和β受體(β,2,受體作用弱),,促遞質(zhì)NA

40、釋放, 從而見解呈現(xiàn)α型和β型作用,,性質(zhì)穩(wěn)定，在胃腸道不破壞，口服易吸收,,較腎上腺素作用弱、起效慢、持續(xù)時間長,,興奮中樞作用強(qiáng)。,,快速耐受性,,【用途】,,防治支氣管哮喘發(fā)作,,低血壓,,鼻粘膜充血,,蕁麻疹等,,【不良反應(yīng)】,,,中樞興奮,,快速耐受性,,腎上腺素受體阻斷藥,,第一節(jié) α-R阻斷藥,[分類],,Ⅰ,.,α,1,,α,2,-R阻斷藥,,,短效類：酚妥拉明、妥拉唑啉,,長效類：酚芐明,,Ⅱ.α,1,-R阻斷藥：哌唑嗪,,Ⅲ.α,2,-R阻斷藥：育亨賓,,酚妥拉明（phenotolamine）,[藥理作用],,選擇性阻斷α-R,,,血管舒張，BP↓,,“腎上腺素作用的

41、翻轉(zhuǎn)”,,,興奮，CO↑，HR↑,,,擬膽堿作用,,組胺樣作用,,酚妥拉明（phenotolamine）,[臨床應(yīng)用],,,2.ivd NA外漏,,,,5.充血性心力衰竭（CHF）,,急性心肌梗死（AMI）,,酚妥拉明（phenotolamine）,[不良反應(yīng)],,1.低血壓；心動過速、心律失常、心絞痛,,2.腹痛、腹瀉、嘔吐、誘發(fā)潰瘍等,,妥拉唑啉,α-R阻斷作用較弱,,擬膽堿及組胺樣作用較強(qiáng),,主要用于血管痙攣性疾病及ivd NA外漏,,酚芐明,1.刺激性大，僅iv；脂溶性高,,2.起效慢，作用強(qiáng)大而持久,,3.應(yīng)用：外周血管痙攣性疾病、休克、嗜鉻細(xì)胞瘤,,4.不良反應(yīng)：體位性低血壓，

42、心悸，鼻塞,,第二節(jié) β-R阻斷藥,[化學(xué)結(jié)構(gòu)],,[體內(nèi)過程],,脂溶性,,[藥理作用],阻斷作用,,,⑴心血管系統(tǒng),,心臟抑制，血管收縮,,,⑵支氣管平滑肌,,收縮,,,⑶代謝,,抑制交感神經(jīng)興奮所致肝糖原,,和脂肪分解,,糖尿病（胰島素+普萘洛爾）,,,⑷腎素,,釋放↓（β,1,-R）,,[藥理作用],2.內(nèi)在擬交感活性（ISA）,,,高劑量,,,抗PLT聚集（普萘洛爾）,,↓眼內(nèi)壓（噻嗎洛爾）,,,[臨床應(yīng)用],,,,4.急性心肌梗死（AMI）,,,,,[不良反應(yīng)與禁忌證],1.惡心、嘔吐、過敏性皮疹、PLT↓等,,,,,[藥物分類],普萘洛爾（propranolol，心得安）,,噻嗎洛爾（timolol）：作用最強(qiáng)，,,治療青光眼,,吲哚洛爾,,阿替洛爾、美托洛爾,,醋丁洛爾,,拉貝洛爾,,