【基金標(biāo)書】2011CB505300-基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究

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項(xiàng)目名稱： 基于“十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究首席科學(xué)家： 段金廒 南京中醫(yī)藥大學(xué)起止年限： 2011.1至 2015.8依托部門： 國(guó)家中醫(yī)藥管理局 江蘇省科技廳二、預(yù)期目標(biāo)（一）總體目標(biāo)依據(jù)中醫(yī)藥配伍理論，以“十八反” 為研究對(duì)象，圍繞科學(xué)假說(shuō)，創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；回答反與不反、為什么反、怎么反的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題；闡明臨床應(yīng)用反藥配伍與妨害治療的效應(yīng)機(jī)制及其理論基礎(chǔ)；揭示含有反藥配伍組合的代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；集成古今文獻(xiàn)與實(shí)驗(yàn)研究成果，豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論體系。最終目標(biāo)是通過(guò)中藥“ 十八反 ”配伍關(guān)系及其科學(xué)實(shí)質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個(gè)有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐的、具有理論性的研究成果。為我國(guó)中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國(guó)中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。（二）五年預(yù)期目標(biāo)1、完成中藥“ 十八反” 烏頭組、甘草組、藜蘆組的系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答各反藥組合反與不反的問(wèn)題；2、完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確其配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)；3、完成烏頭組、甘草組、藜蘆組的各反藥配伍致毒/增毒的多組分毒代動(dòng)力學(xué)及其體內(nèi)過(guò)程研究，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律； 4、確定中藥“ 十八反” 烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的人體等效性毒效劑量范圍； 5、創(chuàng)建基于藥物相互作用的客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式、方法和技術(shù)體系；6、闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；7、揭示含反藥配伍組合及代表性方劑的宜忌條件和配伍關(guān)系；8、完善中藥配伍禁忌理論，豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系；9、培養(yǎng)中藥配伍禁忌與藥物相互作用研究的學(xué)術(shù)創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)；培養(yǎng)博士后 7-9 名，博士研究生 20-28 名，碩士研究生 50-60 名， ；10、國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 110-130 篇，其中 SCI 收錄 20-30 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 3-5 項(xiàng)；出版相關(guān)專著 1-2 部。三、研究方案（一）學(xué)術(shù)思路本項(xiàng)目組認(rèn)為：中藥“ 十八反 ”是基于中醫(yī)臨床長(zhǎng)期實(shí)踐的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)形成的中藥配伍禁忌代表性內(nèi)核，反藥配伍其藥性與功效的相反是“十八反” 的核心內(nèi)容，表現(xiàn)出物質(zhì)的、效應(yīng)的選擇性臟腑歸屬特征和量-毒-時(shí)-效關(guān)系。 “十八反” 是有條件的、動(dòng)態(tài)的配伍禁忌，這是有別于西藥禁忌的一個(gè)重要特點(diǎn)，即在特定的病理?xiàng)l件、特定的配伍關(guān)系和特定的給藥方式下， “十八反” 中藥能有限利用。因此對(duì)“十八反 ”反與不反的客觀界定、配伍禁忌的內(nèi)在規(guī)律，以及轉(zhuǎn)化條件成為“十八反”基礎(chǔ)研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，并依此形成本項(xiàng)目的科學(xué)假說(shuō)。項(xiàng)目總體研究思路的特色在于：以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹危伤幬锇踩栽u(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式。揭示“十八反” 配伍毒效表征及其機(jī)理；闡明中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；基于臨床從反藥組合及其方劑不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系。從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。（二）子課題設(shè)置思路圍繞“十八反 ”配伍關(guān)系研究的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，創(chuàng)建客觀適宜的研究模式：從古今中醫(yī)藥信息資源中挖掘 以“十八反”為代表的中藥配伍禁忌的配伍關(guān)系特點(diǎn)和毒性反應(yīng)等科學(xué)內(nèi)涵；針對(duì)其致毒、增毒特點(diǎn)，集成毒理學(xué)、化學(xué)、藥效學(xué)、毒代動(dòng)力學(xué)、生物信息學(xué)等多學(xué)科方法，揭示“十八反”烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥組合的毒效表征及其機(jī)理；從妨害治療的角度評(píng)價(jià)“十八反 ”組合影響藥效的特點(diǎn)，從反藥配伍組合及方劑配伍角度分析反藥配伍應(yīng)用的宜忌條件及配伍關(guān)系。圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，緊扣擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，設(shè)立了環(huán)環(huán)相扣的 6 個(gè)研究課題，集成各課題組在中藥配伍禁忌領(lǐng)域的特色優(yōu)勢(shì)開(kāi)展相關(guān)研究。19課 題 一 中 藥 “十 八 反 ”宜 忌 條 件 與轉(zhuǎn) 化 研 究中 藥 “十 八 反 ”配 伍 減 效的 基 礎(chǔ) 研 究基 于 十 八 反 的 中 藥 配 伍 禁 忌數(shù) 據(jù) 挖 掘 與 知 識(shí) 發(fā) 現(xiàn) 研 究“半 蔞 貝 蘞及 攻 烏 ”配伍 關(guān) 系 與毒 效 表 征課 題 二 “藻 戟 遂 芫俱 戰(zhàn) 草 ”配伍 關(guān) 系 與毒 效 表 征 課 題 四課 題 三 ”諸 參 辛 芍叛 藜 蘆 “配伍 關(guān) 系 與毒 效 表 征課 題 五 課 題 六致 毒 增 毒致 毒 增 毒反 藥 配 伍彼 我 交 讎配 伍 減 效配 伍 減 效反 藥 配 伍相 反 相 制 宜 忌 轉(zhuǎn) 化宜 忌 轉(zhuǎn) 化反 藥 配 伍相 激 相 成中 藥 “十 八 反 ”可行性分析1、研究思路可行在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，以海量古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹危袁F(xiàn)代研究方法揭示“十八反”毒效表征及其機(jī)理、妨害治療的減效機(jī)制與理論基礎(chǔ)，臨床宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假 說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證。2、技術(shù)方法可行本項(xiàng)目集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥 配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式，以揭示“ 十八反”配伍毒效表征及其機(jī)理，闡明其科學(xué)內(nèi)涵。所采用的研究方法和技 術(shù)具有相關(guān)研究積累，其方法和技術(shù) 可行性強(qiáng)。3、團(tuán)隊(duì)合理的知識(shí)結(jié)構(gòu)和相關(guān)積累是實(shí)現(xiàn)項(xiàng)目預(yù)期目標(biāo)的根本保證項(xiàng)目組整合了我國(guó)在中藥“十八反” 相關(guān)領(lǐng)域具有深厚 積累的學(xué)術(shù)團(tuán)隊(duì)，在相關(guān)研究積累中形成了集傳統(tǒng)中醫(yī)與臨床中藥，化學(xué)研究與毒效評(píng)價(jià)、信息科學(xué)與生物技術(shù)相結(jié)合、知識(shí)結(jié)構(gòu)合理是項(xiàng)目高質(zhì)量完成的根本保證。4、研究團(tuán)隊(duì)具有良好的硬軟件條件是實(shí)現(xiàn)預(yù)期目標(biāo)的有力支撐項(xiàng)目承擔(dān)單位擁有國(guó)家級(jí)、省部級(jí)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室、重點(diǎn)學(xué)科、 創(chuàng)新工程中心等，具備良好條件和完備的儀器設(shè)施，保障項(xiàng)目的高質(zhì)量完成。創(chuàng)新點(diǎn)在中醫(yī)藥理論指導(dǎo)下，基于前期研究工作積累，采用多學(xué)科交叉技術(shù)和手段，開(kāi)展“十八反 ”的系統(tǒng)研究，揭示其科學(xué)實(shí)質(zhì)，促進(jìn)中藥配伍理論的豐富與發(fā)展。1、研究思路創(chuàng)新 （1）以古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹?，集成藥物安全性評(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物 質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，創(chuàng)建客觀表征中藥配伍禁忌量-毒-時(shí)-效關(guān)系的研究模式。（2）通過(guò)對(duì)“十八反 ”三組反 藥組合配伍關(guān)系的系統(tǒng) 研究，客觀界定各反藥組合反與不反，明確配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基 礎(chǔ)，闡明反藥配伍的相互作用規(guī)律，揭示基于“十八反”的中藥配伍禁忌科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。2、技術(shù)方法創(chuàng)新 （1）建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)體系；（2）建立集經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)與快速篩查于一體的客觀、適宜、系 統(tǒng)的“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系；（3）采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞技術(shù)，早期發(fā)現(xiàn)反藥配伍的潛在毒性；（4）建立以致毒器官、藥物代謝酶為主要靶標(biāo)的中藥配伍禁忌致毒機(jī)理研究平臺(tái)；（5）建立以多組分毒代動(dòng)力學(xué)為特點(diǎn)的網(wǎng)絡(luò)藥理-毒理學(xué)和藥物相互作用研究方法和技術(shù)體系；（6）建立基于復(fù)合色譜-人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)相結(jié)合的體內(nèi)外微量效應(yīng)物質(zhì)富集與檢測(cè)技術(shù)平臺(tái)。技術(shù)路線互為補(bǔ)充相互驗(yàn)證基于 “十八反”的中藥配伍禁忌理論基礎(chǔ)研究安全性評(píng)價(jià)1. 單次給藥毒性評(píng)價(jià)2. 多次給藥毒性評(píng)價(jià)3. 安全藥理評(píng)價(jià)快速篩查毒性評(píng)價(jià)1. 高內(nèi)涵評(píng)價(jià)2. 高通量篩選3. 模式生物評(píng)價(jià)客觀界定中藥“十八反”反藥配伍組合“反”與“不反”客觀評(píng)價(jià)反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及其毒性程度揭示中藥“十八反”配伍致毒/增毒的作用機(jī)理闡明中藥“十八反”妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)闡釋含有“十八反”的代表性方劑宜忌條件與配伍關(guān)系物質(zhì)基礎(chǔ)研究1. 毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究 2. 化學(xué)物質(zhì)庫(kù)的建立妨害治療基礎(chǔ)研究1. 妨害作用的藥效學(xué)評(píng)價(jià)2. 妨害作用的化學(xué)實(shí)質(zhì)研究3. 妨害作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研究“十八反”反藥配伍前后毒效評(píng)價(jià)回答☆ “十八反”藥對(duì)反與不反？☆ 配伍致毒/增毒/減效程度與特點(diǎn)？量-毒 -效關(guān)系研究1. 量-毒關(guān)系研究 2. 量-效關(guān)系研究毒效機(jī)制研究1. 體內(nèi)過(guò)程研究 2. 藥物相互作用研究反藥配伍的宜忌條件研究1. 臨床文獻(xiàn)回顧性調(diào)查2. 適宜病證效應(yīng)評(píng)價(jià)3. 宜忌條件與配伍關(guān)系揭示課題一 基于 “十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞“十八反 ”中藥配伍禁忌理 論基礎(chǔ)研究的總體目 標(biāo)，立足于中醫(yī)藥配伍理論和豐富的歷史經(jīng)驗(yàn)，開(kāi)展基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究，通過(guò) “十八反”中藥文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證，規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“ 十八反”配伍禁忌相關(guān)數(shù)據(jù)庫(kù)；整合多種數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，建立適宜有效的數(shù)據(jù)挖掘平臺(tái)，進(jìn)行“十八反 ”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究，尋求其潛在規(guī)律；通過(guò)“十八反” 同方配伍的方劑分析，探討配伍禁忌的轉(zhuǎn)化條件和應(yīng)用特點(diǎn)；建立研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和 實(shí)驗(yàn)信息、形成知 識(shí)發(fā)現(xiàn)體系、豐富中藥配伍禁忌理 論提供支撐。1、中藥“十八反”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫(kù)建立（1）“配伍禁忌 ”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”， 《本經(jīng)》明言：“勿用相惡 相反者” ?；仡櫸迨陙?lái)的相關(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng) 目研究參考。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證 各“ 十八反”中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì)“十八反” 中藥的理論闡述、歷 代相反藥項(xiàng)的范圍 和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)， 現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍 、現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。（2）通過(guò)規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包含“十八反”中藥相關(guān)的歷 史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、毒效等生物學(xué)信息相關(guān)數(shù)據(jù)。設(shè)計(jì)特征性關(guān)聯(lián)檢索策略， 為本項(xiàng)目研究開(kāi)展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2、 “十八反”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評(píng)價(jià)。以“ 十八反”中藥為代表， 針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系； 發(fā)現(xiàn)“ 十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性， 為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。3、 “十八反”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點(diǎn)“十八反”中藥的臨床應(yīng)用主要表 現(xiàn)為在方劑中與其他 藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過(guò)對(duì) 方劑組成、功效、主治病 證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對(duì) 不同病證，配伍的 藥物種 類、 劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在 臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。4、建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、 匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，形成多維、 動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí) 、在線的 E-Science 項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和 實(shí)驗(yàn)信息，豐富中 藥配伍禁忌理論提供支撐。預(yù)期目標(biāo)1、整合古今文獻(xiàn)信息和實(shí)驗(yàn)結(jié)果， 創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)； 2、建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)；3、建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型，揭示其配伍特征和毒效內(nèi)在關(guān)系；4、通過(guò)知識(shí)發(fā)現(xiàn)和集成，闡釋基于“十八反” 的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵，豐富發(fā)展中藥配伍理論 ；5、培養(yǎng)碩士研究生 6-8 名、博士研究生 2-3 名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 15-20 篇。承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué)負(fù) 責(zé) 人：范欣生 研究員科研骨干：錢大瑋 研究員 尚爾鑫 助理研究員 郭建明 助理研究員經(jīng)費(fèi)比例：8 %課題二 “半蔞貝蘞及攻烏”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞 “十八反”中藥配伍禁忌理論研究的總體目標(biāo) ，針對(duì)“半蔞貝蘞及”與烏頭反藥配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開(kāi)展“半蔞貝蘞 及攻烏”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。參考臨床用藥習(xí)慣選擇半夏、瓜 蔞、浙 貝母、川貝母、白蘞、白及、川烏、附子 為研究對(duì)象，首先進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏” 相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確“半蔞貝蘞 及攻烏” 相反配伍的致毒 /增毒特點(diǎn)；明確“ 半蔞貝蘞及攻烏”單味藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn) 相結(jié)合考察相反配伍致毒/ 增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡 明中藥十八反“半蔞貝蘞 及攻烏”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。1、 “半蔞貝蘞及攻烏”毒性評(píng)價(jià)研究采用經(jīng)典毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性 發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合， 進(jìn)行“半蔞貝蘞及攻烏” 配伍毒性評(píng) 價(jià)研究，確 認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。2、 “半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用體外化學(xué)組與藥物代謝物組學(xué)等方法，研究“半 蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分 變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。 進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì) 基礎(chǔ)。3、 “半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)相互作用規(guī)律研究采用動(dòng)物整體 ADME、藥物吸收體外動(dòng)態(tài)仿生系統(tǒng)及藥物代謝酶等技術(shù)，在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，研究“半蔞貝蘞及攻烏” 配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代動(dòng)力學(xué)特征及吸收、代謝等相互作用規(guī) 律。4、 “半蔞貝蘞及攻烏”配伍量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察半 蔞貝蘞及與烏頭配伍，考察其配伍后毒效變化，以及是否 產(chǎn)生其他毒性。 計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍，結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化， 對(duì) 其量-毒-效數(shù)據(jù)進(jìn)行非線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥 配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的時(shí)空關(guān)系，揭示其量 -毒-時(shí)-效關(guān)系及其變化規(guī)律。5、 “半蔞貝蘞及攻烏”致毒/增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究采用代謝組學(xué)及胚胎干細(xì)胞等技術(shù)，考察“半蔞貝蘞 及攻烏”相反配伍及其毒性成分引起的代謝組學(xué)變化，明確相反配伍致毒/增毒的生物學(xué)機(jī)制。研究目標(biāo)1、完成“ 半蔞貝蘞及攻烏”系統(tǒng)毒性評(píng)價(jià)研究，明確回答“半蔞貝蘞及攻烏” 配伍反與不反的問(wèn)題；2、完成“ 半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)基 礎(chǔ)及機(jī)理研究，明確 “半蔞貝蘞及攻烏” 配伍致毒/ 增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)及生物學(xué)基礎(chǔ)；3、完成“ 半蔞貝蘞及攻烏”相反配伍致毒/增毒物質(zhì)毒代 動(dòng)力學(xué)及相互作用規(guī)律研究，通過(guò)量- 毒-時(shí)-效關(guān)系與體內(nèi)過(guò)程變化研究，闡明“ 半蔞貝蘞及攻烏”配伍致毒/ 增毒物質(zhì)基礎(chǔ)相互作用規(guī)律；4、培養(yǎng)碩士研究生 8-10 名，博士研究生 3-5 名；在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表高質(zhì)量學(xué)術(shù)論文 20-25 篇， SCI 收錄論 文 10 篇以上；申請(qǐng)發(fā)明專利 1 項(xiàng)。承擔(dān) 位：天津中醫(yī)藥大學(xué) 江西中醫(yī)學(xué)院負(fù) 責(zé) 人：張艷軍 教授 科研骨干：楊世林 教授 何 新 教授 何曉暉 教授 經(jīng)費(fèi)比例：16%課題三 “藻戟遂芫俱戰(zhàn)草”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合的各組藥物，開(kāi)展中藥十八反“ 藻戟遂芫俱戰(zhàn) 草” 的系統(tǒng)研究，揭示大戟、甘遂、芫花等峻下逐水 類中藥與甘草配伍和海藻類中藥與甘草配伍組對(duì)反與不反？為什么反？以及致毒增毒特點(diǎn)及其機(jī)理；闡明中藥十八反“藻戟遂芫俱戰(zhàn) 草” 的科學(xué)內(nèi)涵。1、 “藻戟遂芫”與甘草配伍毒性評(píng)價(jià)體系的建立及其配伍毒性評(píng)價(jià)研究建立由經(jīng)典毒理學(xué)、系統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)和安全藥理學(xué)方法組成的、適宜于中藥“ 十八反”反藥配伍組合毒性研究的評(píng)價(jià)體系，依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》所規(guī)定的劑量范圍，通過(guò)對(duì)“藻戟遂芫”與甘草反藥配伍組合在整體、器官、細(xì) 胞和分子水平進(jìn)行系 統(tǒng)地毒理學(xué)研究和安全性評(píng)價(jià)，揭示“ 藻戟遂芫”與甘草配伍前后的毒性變化及其規(guī)律。圍繞本課題反藥組合可能的毒性特點(diǎn)以及毒性靶部位，采用體外腸管孵育、離體肝臟灌流，胃腸粘膜上皮細(xì)胞培養(yǎng)、肝細(xì)胞培養(yǎng)、P 糖蛋白、水通道蛋白、 P450 酶分子等評(píng)價(jià)模型，揭示“藻戟遂芫” 與甘草反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)。2、 “藻戟遂芫 ”與甘草配伍的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究利用極性分級(jí)溶出法、各種色譜方法， 對(duì)單味藥及反藥配伍組合進(jìn)行化學(xué)物質(zhì)組分的系統(tǒng)分離，并對(duì)所得 單體化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)鑒定，建立化學(xué)物質(zhì)庫(kù)；進(jìn)而對(duì)甘草系列相反藥物配伍前后的化學(xué)物質(zhì)變化進(jìn)行研究，比較配伍前后各成分含量、類 型的改變，并與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)與相反配伍和毒效作用相關(guān)的化學(xué)成分及其含量；采用制備色譜、成分剔除等技術(shù)分離制備毒效相關(guān)成分，確定相反配伍物質(zhì)基礎(chǔ)；為全面考察相反配伍的成分變化，針對(duì)單味藥和相反配伍制成的湯劑/散劑，分析其成分差異，研究在不同環(huán)境下各藥物毒效物質(zhì)的溶出釋放規(guī)律。3、 “藻戟遂芫”與甘草配伍量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究基于多劑量、多指標(biāo)優(yōu)化的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，考察峻下逐水藥物大戟、甘遂、芫花與甘草配伍，對(duì)胃腸道和肝 腎器官的毒性作用及其瀉下、利尿和抗水腫的藥效作用；考察海藻與甘草配伍后藥效變化，以及是否產(chǎn)生其他毒性。計(jì)算藥物配伍前后的中毒劑量、有效量和安全范圍， 結(jié)合各毒效相關(guān)成分的含量變化， 對(duì)其量-毒-效數(shù)據(jù) 進(jìn)行非 線性模擬建模，考察和評(píng)價(jià)反藥配伍前后在體內(nèi)致毒物質(zhì)的代謝速率、累積規(guī)律和蓄積致毒的 時(shí)空關(guān)系，揭示其量 -毒-時(shí)-效關(guān)系及其變化規(guī)律。評(píng)價(jià)反藥配伍前后經(jīng)不同環(huán)節(jié)體外煎煮、體內(nèi)代謝過(guò)程、體內(nèi)靶器官等環(huán)節(jié)，毒性物質(zhì)體內(nèi)外的定性定量變化，分析其動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，闡明配伍-毒性物質(zhì)含量-毒性間的關(guān)系，定量表征其致毒增毒程度。4、 “藻戟遂芫”與甘草各配伍組合體內(nèi)過(guò)程及相互作用研究以藥物體內(nèi)過(guò)程各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，探討甘草分別與海藻、大戟、芫花、甘遂配伍前后的吸收特點(diǎn)、分布規(guī)律、代 謝轉(zhuǎn)化過(guò)程、毒性成分排泄及蓄積致毒特征。利用中藥多成分同步定量分析技術(shù)，探 討反藥配伍中多成分配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，分析其配伍致毒增毒的原因及其相互作用；采用體內(nèi)體外方法，研究反藥配伍后吸收轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程及其相互作用機(jī)理；利用常規(guī)組織分布研究方法結(jié)合微透析技術(shù)，分析毒性靶器官與非毒性靶器官中成分差別，與毒效評(píng)價(jià)研究相結(jié)合闡明甘草組反藥配伍毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；通過(guò)整體、在體、離體等多個(gè)層次，研究反藥配伍組合體內(nèi)外代謝途徑，明確本組藥物配伍對(duì)代謝酶的影響及其相互作用機(jī)理；探討反藥配伍對(duì)藥物排泄相關(guān)蛋白的影響及其體內(nèi)排泄經(jīng)時(shí)變化過(guò)程及其相互作用機(jī)理。5、 “藻戟遂芫”與甘草各反藥配伍組合致毒/增毒的分子機(jī)制研究采用細(xì)胞、分子生物學(xué)技術(shù)，研究 該組反藥配伍組合對(duì)腸上皮細(xì)胞、肝 細(xì)胞功能損傷和凋亡誘導(dǎo)的毒性作用。從炎性因子釋放、細(xì)胞線粒體損傷、胞內(nèi)離子平衡、氧化壓力和凋亡蛋白表達(dá)，多角度、多途徑分析該組反藥誘導(dǎo)細(xì)胞損傷的分子機(jī)制。在此基礎(chǔ)上，以計(jì)算機(jī)分子對(duì)接技術(shù)為先 導(dǎo)，快速 篩選反藥毒效物質(zhì)的生物學(xué)靶標(biāo)；并集成多種光譜/色譜等技術(shù)開(kāi)展小分子毒效物 質(zhì)與關(guān)鍵靶標(biāo)間的相互作用研究；通過(guò)毒性靶標(biāo)群的生物信息學(xué)網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建，揭示該組反藥配伍致毒增毒的分子網(wǎng)絡(luò)機(jī)制。研究目標(biāo)1、建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫” 與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)；2、建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化；3、通過(guò)量-毒-時(shí)-效關(guān)系與體內(nèi)過(guò)程變化研究，揭示“ 藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制；4、通過(guò)系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍， 為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)；5、通過(guò)本課題研究，為系統(tǒng)揭示“十八反” 中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)；1、建立客觀、適宜、系統(tǒng)的毒性評(píng)價(jià)體系，以確切回答“藻戟遂芫” 與甘草配伍反與不反及其致毒/增毒特點(diǎn)；2、建立涵蓋“藻戟遂芫”與甘草配伍前后提取物、化學(xué)部位、化學(xué)成分的化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，以有效支撐和評(píng)價(jià)研究其毒效物質(zhì)變化；3、通過(guò)量-毒-時(shí)-效關(guān)系與體內(nèi)過(guò)程變化研究，揭示“ 藻戟遂芫”與甘草配伍的相互作用機(jī)制；4、通過(guò)系統(tǒng)的毒理學(xué)評(píng)價(jià)，確定人體等效性毒效劑量范圍， 為指導(dǎo)臨床安全用藥提供科學(xué)依據(jù)。通過(guò)以上研究，為系統(tǒng)揭示“十八反”中藥配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵提供支撐，為豐富和發(fā)展中藥配伍禁忌理論提供科學(xué)依據(jù)。6、在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 30–40 篇，其中 SCI 收 錄 10–15 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 1–2 項(xiàng)；7、培養(yǎng)博士后 2–3 名，博士研究生 3–4 名，碩士研究生 8–10 名。培養(yǎng)高層次青年人才 2–4 名。承擔(dān)單位：南京中醫(yī)藥大學(xué) 中國(guó)藥科大學(xué)負(fù) 責(zé) 人：段金廒 教授科研骨干：唐于平 研究員 劉曉東 教 授 徐 立 教授 郝海平 副教授 宿樹(shù)蘭 副研究員 阿基業(yè) 副教授經(jīng)費(fèi)比例：28%課題四 “諸參辛芍叛藜蘆” 配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容本課題以十八反中的“諸參辛芍叛藜蘆”為研究對(duì)象，圍繞中藥“十八反”配伍理論的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題研究項(xiàng)目總體目標(biāo)，針對(duì)“諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的藥性與功效特點(diǎn)，開(kāi)展“諸參辛芍叛藜蘆”配伍關(guān)系與毒效表征的基礎(chǔ)研究。首先進(jìn)行“諸參辛芍叛藜蘆”相關(guān)配伍毒性評(píng)價(jià)研究，明確“諸參辛芍叛藜蘆”相反配伍的致毒/增毒特點(diǎn)；明確“諸參辛芍叛藜蘆”中主要藥材的化學(xué)組成，并考察相反配伍的體內(nèi)外化學(xué)成分變化，明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)；在體、離體實(shí)驗(yàn)相結(jié)合考察相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)間的相互作用規(guī)律及其生物學(xué)基礎(chǔ)。最終闡明中藥十八反“諸參辛芍叛藜蘆”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。1. 、 ““諸參辛芍”與藜蘆配伍的毒性評(píng)價(jià)研究以中醫(yī)藥理論為指導(dǎo)，參照《中藥、天然藥物急性毒性研究技術(shù)指導(dǎo)原則》 ，采用傳統(tǒng)毒理學(xué)、毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等相結(jié)合，進(jìn)行“諸參辛芍叛藜蘆”配伍毒性評(píng)價(jià)研究，確認(rèn)已知毒性，發(fā)現(xiàn)潛在毒性。2. 、 “諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用現(xiàn)代色譜技術(shù)特別是液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立“諸參辛芍叛藜蘆”中各單藥與藜蘆相互配伍后毒性成分的指紋圖譜及量毒關(guān)系；研究“諸參辛芍叛藜蘆”配伍致毒/增毒的化學(xué)實(shí)質(zhì)；明確藥物配伍在體外發(fā)生的化學(xué)成分變化，發(fā)現(xiàn)藥物進(jìn)入體內(nèi)后藥物發(fā)生的代謝物變化。進(jìn)一步利用毒性快速篩查技術(shù)、潛在毒性發(fā)現(xiàn)技術(shù)等進(jìn)行毒性確認(rèn)，最終明確相反配伍致毒/增毒的物質(zhì)基礎(chǔ)。3.、 “諸參辛芍”與藜蘆配伍的前后的量-毒-時(shí)-效關(guān)系研究以藥物體內(nèi) ADME 各環(huán)節(jié)為研究重點(diǎn)，以人參-藜蘆配伍組合作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，對(duì)人參-藜蘆配伍多成分的體內(nèi)過(guò)程進(jìn)行同步定量分析，構(gòu)建體內(nèi)外物質(zhì)的關(guān)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)，系統(tǒng)研究人參-藜蘆配伍前后化學(xué)成分吸收特點(diǎn)，分布規(guī)律、代謝轉(zhuǎn)化、毒效物質(zhì)排泄及蓄積致毒等，探討人參-藜蘆配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。4. 、 “諸參辛芍”與藜蘆配伍的致毒/增毒物質(zhì)生物學(xué)機(jī)制研究采用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，對(duì)藜蘆中典型毒性成分的代謝特征進(jìn)行動(dòng)態(tài)性觀察，找到受調(diào)控的 P450 酶及對(duì)藜蘆有毒中藥成分代謝影響及其與毒性效應(yīng)的機(jī)制；利用蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)尋找并確定“諸參辛芍叛藜蘆”中反藥組合相互作用后與藥物毒性成分發(fā)揮作用相關(guān)的肝臟代謝、信號(hào)通路及轉(zhuǎn)錄調(diào)控網(wǎng)絡(luò)中蛋白質(zhì)組的動(dòng)態(tài)變化過(guò)程，尋找配伍藥物毒效成分的體內(nèi)作用靶點(diǎn)及診斷標(biāo)志物，從分子水平揭示藜蘆配伍致毒規(guī)律，進(jìn)而系統(tǒng)揭示“諸參辛芍叛藜蘆”配伍藥物相互作用可能機(jī)制。為臨床合理用藥提供理論依據(jù)。預(yù)期目標(biāo)1、通過(guò)安全性評(píng)價(jià)體系的建立與毒性評(píng)價(jià)，構(gòu)建基于 PXR～CYP3A 通路的細(xì)胞篩選模型，從動(dòng)物和細(xì)胞兩個(gè)層面建立“諸參辛芍叛藜蘆” 各單藥及與藜蘆配伍后毒性成分的毒效關(guān)系，明確回答“諸參辛芍叛藜蘆” 配伍反與不反；2、揭示“諸參辛芍叛藜蘆” 配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基礎(chǔ)。通過(guò)現(xiàn)代色譜技術(shù)研究十八反中“ 諸參辛芍叛藜蘆 ”的物質(zhì)基礎(chǔ)，并建立相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù) ；3、闡明“諸參辛芍 ”與藜蘆配伍 前后的量-毒-時(shí)-效關(guān)系，確定不同配比不同劑量下 LD50、MTD 參數(shù)的變化，確定有毒藥物的安全劑量范圍，提出各反藥配伍組合的毒性動(dòng)態(tài)變化范圍；4、選擇代表性配伍組合作為研究范例，進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，闡明其配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異，明確其體內(nèi)過(guò)程，闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。5、闡明“ 諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的相互作用和分子機(jī)制。通過(guò)在酶活性水平建立毒性評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù)，從分子和蛋白水平上揭示“十八反”配伍藥物相互作用的可能機(jī)制；6、在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 15–20 篇，其中 SCI 收錄 5 篇以上；7、培養(yǎng)博士后 4 名，博士研究生 5 名，碩士研究生 10 名。1、通過(guò)安全性評(píng)價(jià)體系的建立與毒性評(píng)價(jià)，構(gòu)建基于 PXR～CYP3A 通路的細(xì)胞篩選模型，從動(dòng)物和 細(xì)胞兩個(gè)層面建立“諸參辛芍叛藜蘆 ”各單藥及與藜蘆配伍后毒性成分的毒效關(guān)系，明確回答“諸參辛芍叛藜蘆 ”配伍反與不反。2、揭示“ 諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合致毒/增毒物質(zhì)基 礎(chǔ)。通 過(guò) UPLC-Q-TOF技術(shù)研究十八反中“ 諸參辛芍叛藜蘆 ”的物質(zhì)基礎(chǔ)研究并建立相 應(yīng)的數(shù)據(jù)庫(kù)。3、闡明“ 諸參辛芍”與與藜蘆配伍的前后的量-毒-效關(guān)系，確定不同配比不同劑量下 LD50、MTD 參數(shù)的變化，確定有毒藥物的安全劑量范圍，提出各藥對(duì)的毒性動(dòng)態(tài)變化范圍。4、以人參-藜蘆藥對(duì)作為研究范例， 進(jìn)行體內(nèi)過(guò)程研究，闡明人參- 藜蘆配伍前后體內(nèi)動(dòng)力學(xué)參數(shù)的差異，明確其體內(nèi)過(guò)程， 闡明其體內(nèi)作用物質(zhì)與毒性的關(guān)系。5、闡明“ 諸參辛芍叛藜蘆”配伍組合的相互作用和分子機(jī)制。通過(guò)在酶活性水平、mRNA 水平和蛋白水平建立基于 P450 酶的中 藥毒性評(píng)價(jià)技術(shù)平臺(tái)和蛋白質(zhì)組學(xué)技術(shù) 尋找“諸參辛芍叛藜蘆”單獨(dú)或配對(duì)使用對(duì) P450 酶及其他肝臟蛋白質(zhì)豐度、翻譯后修飾狀態(tài)的改 變，并確定其 詳細(xì)的修 飾位點(diǎn)。從分子和蛋白水平上進(jìn)一步探討“ 十八反” 配伍 藥物相互作用的可能機(jī)制。6、研究成果將以論文形式在國(guó)際、國(guó)內(nèi)重要學(xué) 術(shù)刊物上發(fā)表有價(jià)值的學(xué)術(shù)論文 15-20 篇，其中 SCI 論 文 5 篇以上，并總結(jié)申報(bào)軍隊(duì)國(guó)家級(jí)科技獎(jiǎng)勵(lì)。培養(yǎng)4 名博士后，博士研究生 5 名， 碩士研究生 10 名。承擔(dān)單位：軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所 北京蛋白質(zhì)組研究中心負(fù) 責(zé) 人：王宇光 副研究員科研骨干：馬增春 副研究員 梁乾德 副研究員 郝運(yùn)偉 副研究員 孫愛(ài)華 副研究員經(jīng)費(fèi)比例：16%課題五 基于妨害治療的中藥“十八反”配伍基礎(chǔ)研究主要研究?jī)?nèi)容圍繞項(xiàng)目總體目標(biāo)，以中醫(yī)藥配伍理論為指導(dǎo)、 歷代臨床用藥經(jīng)驗(yàn)為參考、前期研究為基礎(chǔ)為依托，從妨害治療的角度研究中藥“ 十八反”配伍禁忌。通過(guò)文獻(xiàn)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找中藥“十八反” 配伍應(yīng) 用時(shí)影響相反組對(duì)（或方劑）內(nèi)藥物療效的數(shù)據(jù)信息及潛在規(guī)律；在病理生理?xiàng)l件下評(píng)估“十八反” 代表性反藥藥對(duì)配伍組合及其含相反藥對(duì)方劑是否存在干擾、改變、降低或消除藥效的作用，探索影響因素；考察相關(guān)藥對(duì)反藥配伍前后化學(xué)成分的變化規(guī)律及體內(nèi)相互作用過(guò)程，研究相反配伍妨害療效的作用機(jī)理和生物學(xué)基礎(chǔ)。以此闡述“ 中藥藥對(duì)兩藥配伍使用時(shí)即使既使不發(fā)生毒牲性增強(qiáng)現(xiàn)象也不等于安全有效，妨害治療的藥物也不適宜相互配合使用”的學(xué)術(shù)觀點(diǎn)，為 十八反配伍禁忌的新涵義的認(rèn)識(shí)提供科學(xué)依據(jù)，最終從妨害治療角度揭示中藥“ 十八反”反與不反、如何反以及為什么反的科學(xué)內(nèi)涵。1、 “十八反”配伍妨害治療作用的文獻(xiàn)挖掘中藥十八反是傳統(tǒng)的中藥配伍禁忌， “相反配伍將致毒性增 強(qiáng)或產(chǎn)生劇烈毒性”相沿成為 十八反的主要涵 義。然而，古人對(duì)于相反涵義還存在著另外一種認(rèn)識(shí)， 《本草衍 義補(bǔ)遺》稱：“(人參)與藜蘆相反，若服一兩參，入藜蘆一錢，其一兩參虛費(fèi)矣！戒之！” ，其他醫(yī)家也有類似這種“相反藥物配伍藥效抵消”的見(jiàn)解。我們前期的實(shí)驗(yàn)研究證明：有的相反組對(duì)（或在方劑中）可能干擾或妨害組對(duì)內(nèi)藥物的某些藥效。為了提供相關(guān)妨害治療研究的理論基礎(chǔ)，本課題擬較全面收集梳理十八反中藥配伍禁忌的古今文獻(xiàn)， 基于梳理并提取歷代醫(yī)家、對(duì)“ 十八反”中藥的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)， 現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院 處方和實(shí)驗(yàn) 研究中有關(guān)“十八反”中藥物質(zhì)基礎(chǔ)、 療效及藥理效應(yīng)、毒性等妨害治療的相關(guān)信息，通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘和知識(shí)發(fā)現(xiàn)尋找其潛在規(guī)律。同時(shí) ，分析藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反應(yīng)的配伍關(guān)系，探索“十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性。2、 “十八反”配伍妨害治療作用的藥效學(xué)評(píng)價(jià)研究利用能較準(zhǔn)確、客觀反映臨床實(shí)際的動(dòng)物模型及藥效指標(biāo)，觀察“ 十八反”代表性藥對(duì)配伍組合及其含相反藥對(duì)對(duì)模型動(dòng)物藥效的干預(yù)影響，評(píng)估相反組對(duì)（或和復(fù)方劑）在病理生理?xiàng)l件下是否存在干擾或妨害組對(duì)內(nèi)藥物的某些藥效作用，探索其可能的影響因素。3、 “十八反”配伍妨害治療作用的化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)研究采用化學(xué)組學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)、藥物代謝組學(xué)研究方法，考察“十八反”配伍前后體外化學(xué)成分的變化規(guī)律及配伍對(duì)入體成分的吸收、分布、代謝、排泄的影響，明確“十八反 ”代表性組對(duì) 配伍妨害藥效的物質(zhì)基礎(chǔ) 。4、 “十八反”配伍妨害治療作用的生物學(xué)基礎(chǔ)研究根據(jù)上述研究結(jié)果或結(jié)論選擇相應(yīng)的動(dòng)物模型和細(xì)胞模型，結(jié)合形態(tài)和功能，從整體、器官、細(xì)胞、分子和基因等不同層次考察配伍藥物或相關(guān)成分產(chǎn)生妨害治療作用的主要藥理機(jī)理和部分生物學(xué)機(jī)制。預(yù)期目標(biāo)1、完成研究代表性“十八反”配伍組合的妨害效應(yīng)研究，探索妨害治療的存在條件，從妨害治療角度闡明 闡述“十八反”的配伍減效機(jī)制；2、揭示“ 十八反”配伍妨害效應(yīng)的化學(xué)實(shí)質(zhì)及其相互作用規(guī)律，并闡明妨害效應(yīng)的生物學(xué)基礎(chǔ)；3、闡明代表性“十八反”配伍組合及其方劑妨害治療的理論基礎(chǔ)。4、在國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)核心期刊發(fā)表論文 15–20 篇，其中 SCI 收錄 5 篇以上；5、培養(yǎng)博士后 1-2 名，博士研究生 3-5 名， 碩士研究生 8-10 名。4、國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊發(fā)表研究論文 20~25 篇，其中被 SCI 收錄 5~10 篇。培養(yǎng)博士后 1~2 名，博士研究生 3~5 名，碩士研究生 8~10 名。承擔(dān)單位：中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院 中科院長(zhǎng)春應(yīng)化所負(fù) 責(zé) 人：林 娜 研究員科研骨干：劉志強(qiáng) 研究員 彭春龍 研究員 宋鳳瑞 教授 隋峰 副研究員經(jīng)費(fèi)比例：16%課題六 基于臨床應(yīng)用的中藥”“十八反””宜忌條件及配伍關(guān)系研究主要研究?jī)?nèi)容1、從文獻(xiàn)研究方面分析評(píng)價(jià)中藥“十八反”配伍臨床應(yīng)用的療效和安全性（1）“十八反”配伍及其方劑 的臨床應(yīng)用范圍及文獻(xiàn)特征分析 。從現(xiàn)代臨床研究文獻(xiàn)的角度，鑒定探討是否存在“十八反 ”反藥藥對(duì)配伍組合的臨床使用情況，再進(jìn)一步 分析“十八反”藥對(duì)配伍組合、劑量及其方劑的臨床應(yīng)用范圍（病證及分布趨勢(shì)）、特定適用對(duì)象及使用條件。從現(xiàn)代臨床研究的角度反映“十八反”藥對(duì)配伍組合 及其方劑的臨床治療應(yīng)用 的情況現(xiàn)狀。探索“十八反” 藥對(duì)及其方劑治療腫瘤臨床研究文獻(xiàn)中使用現(xiàn)狀、配對(duì)規(guī)律、使用劑量、適用病癥的關(guān)聯(lián)性。（2）從文獻(xiàn)角度進(jìn)行“ 十八反 ”配伍及其方劑的治療 性臨床研究的療效和安全性的評(píng)價(jià)。本著循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng)價(jià)的思想，根據(jù)已經(jīng)發(fā)表的臨床研究文獻(xiàn)，系統(tǒng)地評(píng)價(jià)“十八反”藥對(duì)配伍組合及其方 劑在臨床治療領(lǐng)域的 療效和安全性，為“十八反” 藥物使用宜忌的基礎(chǔ)研究及進(jìn)一步的臨床應(yīng)用研究提供證據(jù)。2、從實(shí)驗(yàn)研究方面，以相關(guān)疾病模型為載體， ，方藥結(jié)合研究中藥“十八反”配伍應(yīng)用的宜忌條件（1）以古方海藻玉壺湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，從方藥結(jié)合的角度，探討不同給藥劑量、配伍比例等因素對(duì)方中“ 十八反”藥對(duì)配伍組合（海藻與甘草）生物效應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。2010 年版《中國(guó)藥典·一部》中記載的海藻功能主治是“消痰軟堅(jiān)散結(jié)，利水消腫。用于 癭瘤，瘰疬，睪丸 腫痛，痰 飲水腫” ，因此， 選擇反映藥物功效，又有臨床基礎(chǔ)海藻玉壺湯為切入點(diǎn)，研究海藻和甘草配伍應(yīng)用的宜忌條件。本課題選擇甲狀腺腫大動(dòng)物模型，通過(guò)研究海藻玉壺湯中，海藻和甘草在不同給藥劑量、不同劑量配比、不同炮制品種等條件下，對(duì)模型動(dòng)物的一般生理、血液生化指標(biāo)以及組織器官的影響，探討基于臨床應(yīng)用的海藻與甘草配伍對(duì)動(dòng)物機(jī)體生物效應(yīng)影響的宜忌條件，選擇具有顯著效果的配伍條件組合，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步從甲狀腺合成、 儲(chǔ)存、 釋放、調(diào)控等方面 進(jìn)行藥效機(jī)制的研究，并從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和離體實(shí)驗(yàn)兩個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行毒性機(jī)制的探討，以期闡明海藻玉壺湯臨床應(yīng)用的宜忌條件和作用規(guī)律。（2）以古方甘遂半夏湯為切入點(diǎn)，基于臨床用藥特點(diǎn)，設(shè)計(jì)特定的病理模型，從方藥結(jié)合的角度，探討不同 給藥劑量、 炮制品種、給藥次數(shù)、配伍比例、 給藥劑型等因素對(duì)方中“ 十八反”藥對(duì)配伍組合（甘遂與甘草）生物效 應(yīng)的影響，探索其用藥特點(diǎn)及規(guī)律。2010 年版藥典中記載甘遂的功能主治是“瀉水逐飲，消腫散結(jié)。用于水腫脹滿，胸腹積水，痰飲積聚，氣逆咳喘，二便不利，風(fēng)痰癲癇，癰腫瘡毒”。因此，選擇反映甘遂的主要功效瀉水逐飲，又有臨床基礎(chǔ)的名方甘遂半夏湯作為切入點(diǎn)，研究甘遂和甘草的配伍宜忌條件。本課題選擇腹水模型反映其臨床應(yīng)用“攻逐水飲”的特點(diǎn)，設(shè)計(jì)相關(guān)試驗(yàn)，在方中除甘遂及甘草外，其他諸藥不變的情況下，對(duì)甘遂與甘草配伍的不同宜忌條件進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，選擇具有顯著效果的配伍條件組合，根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)一步從組織水平、激素水平、細(xì)胞分子水平進(jìn)行藥效機(jī)制的研究，并從整體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和體外實(shí)驗(yàn)兩個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行毒性機(jī)制的探討，以期闡明甘遂半夏湯臨床應(yīng)用的宜忌條件和作用規(guī)律。研究目標(biāo)1、基于中藥“十八反”臨床應(yīng)用， 對(duì)的中藥“十八反”相關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行收集整理，探討 中藥“ 十八反”藥對(duì)配伍臨床應(yīng)用的宜忌條件及其規(guī)律，并在文獻(xiàn)研究的基礎(chǔ)上， 本著循證醫(yī)學(xué)系統(tǒng)評(píng) 價(jià)的思想， 對(duì)其療效和安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。 ；2、在特定病理?xiàng)l件下，以傳統(tǒng)名方作為切入點(diǎn)， 以 “十八反”代表性反藥配伍組合及其方劑，研究影響方中“十八反” 藥對(duì)生物效 應(yīng)的因素，探討其效應(yīng)機(jī)制，揭示其基于臨床應(yīng)用的宜忌條件及規(guī)律特點(diǎn)。 ；3、建立基于臨床應(yīng)用的中藥“十八反”宜忌條件的研究平臺(tái)，為研究相反藥藥對(duì)配伍組合臨床應(yīng)用宜忌條件提供研究思路與方法。 ；4、從多角度完善豐富中藥“十八反”配伍禁忌理論，指導(dǎo)臨床合理、安全、有效地使用中藥“ 十八反” 藥對(duì) 反藥配伍。 ；5、培養(yǎng)博士研究生 4~-6 名，碩士研究生 8~-12 名，青年骨干教師 4~-6 名；6、在國(guó)內(nèi)外核心期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 2015~-3020 篇。承擔(dān)單位：北京中醫(yī)藥大學(xué) 南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院負(fù) 責(zé) 人：鐘贛生 研究員 科研骨干：周學(xué)平 教授 孫紅梅 教授 蔣萌王 旭 教授 洪 纓 教授 馬長(zhǎng)華 教授 經(jīng)費(fèi)比例：16%四、年度計(jì)劃研究?jī)?nèi)容 預(yù)期目標(biāo)第一年1、基于“十八反 ”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究。主要對(duì)“ 十八反”中藥古今文獻(xiàn)信息進(jìn)行收集與考證； 2、啟動(dòng)建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺(tái)；3、建立中藥“十八反 ”毒性評(píng)價(jià)體系，開(kāi)展烏頭組、甘草組、藜蘆組各反藥配伍組合的毒性評(píng)價(jià)研究；4、初步建立中藥“ 十八反”藥味與反藥配伍組合樣品制備及化學(xué)物質(zhì)庫(kù)；5、啟動(dòng)中藥“十八反 ”代表性反藥配伍組合及方劑妨害治療效應(yīng)基礎(chǔ)研究；6、從臨床文獻(xiàn)分析角度，考察分析中 藥十八反配伍應(yīng)用的宜忌條件。1、 歸納以“十八反” 為代表的歷代中藥配伍禁忌理論和臨床經(jīng)驗(yàn)；2、 建立多屬性、多層次的數(shù)據(jù)挖掘模型；3、 初步評(píng)價(jià)中藥“十八反” 各反藥配伍組合反與不反；4、 初步明確“十八反” 代表性反藥配伍組合及方劑配伍的妨害治療效應(yīng)；5、 明確臨床應(yīng)用的反藥配伍組合的宜忌條件；6、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 10-15 篇，其中 SCI 收錄 2-4 篇；7、 培養(yǎng)博士研究生 1-2 名，碩士研究生4-6 名。第二年1、基于文獻(xiàn)信息數(shù)據(jù)結(jié)合實(shí)驗(yàn) 研究結(jié)果，進(jìn)行中藥“十八反” 配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究；中藥“十八反” 在方劑中的應(yīng)用 特點(diǎn)與知識(shí)發(fā)現(xiàn)；2、基于古今文獻(xiàn)信息和研究結(jié) 果信息的集成和分析，初步創(chuàng)建我國(guó)中 藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度研究；4、中藥“十八反 ”配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究；5、中藥“十八反 ”各反藥配伍量-毒- 時(shí)-效關(guān)系研究6、中藥“十八反 ”體內(nèi)過(guò)程研究；7、“十八反”代表性反藥配伍組合及方劑妨害治療的物質(zhì)基礎(chǔ)研究；8、選擇含有反藥配伍的代表性方 劑海藻玉壺湯，研究其宜忌條件與配伍關(guān)系。1、 建立適宜的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖據(jù)模型；2、 初步創(chuàng)建我國(guó)中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、 明確反藥配伍組合致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度；4、 初步揭示中藥“十八反” 配伍前后毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究；5、 闡明各反藥配伍組合的量—毒—效關(guān)系與特點(diǎn)；6、 初步發(fā)現(xiàn)各反藥配伍組合的體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄特點(diǎn)；7、 初步明確中藥“十八反” 代表性配伍組合妨害治療的毒效物質(zhì)基礎(chǔ)；8、 初步闡釋反藥配伍組合在海藻玉壺湯中的宜忌條件與配伍關(guān)系；9、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 20-25 篇，其中 SCI 收錄 5-7 篇；申請(qǐng)專利 1-2項(xiàng)；10、培養(yǎng)博士后 1 名，博士研究生 2-3名，碩士研究生 6-8 名。研究?jī)?nèi)容 預(yù) 期目標(biāo)第三年1、 以文獻(xiàn)資料結(jié)合實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)， 針對(duì)不同病證發(fā)現(xiàn)反藥配伍特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系；2、 采用整體、器官組織等評(píng) 價(jià)指標(biāo)， 對(duì)反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機(jī)理進(jìn)行研究；3、 中藥“十八反” 配伍前后毒效化學(xué)成分群研究；4、 采用多因素非線性回歸、人工神 經(jīng)網(wǎng)絡(luò)、智能機(jī)器學(xué)習(xí)等方法，對(duì)中藥十八反配伍前后化學(xué)物質(zhì)變化與毒效作用進(jìn)行關(guān)聯(lián)研究；5、 中藥“十八反” 體內(nèi)相互作用研究；6、 “十八反”妨害治療代表性反藥配伍組合體內(nèi)過(guò)程研究；7、 含有反藥配伍的代表性方劑甘遂半夏湯的宜忌條件和配伍關(guān)系研究。1、 發(fā)現(xiàn)十八反各配伍組合的特征性配伍關(guān)系；2、 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、 初步揭示反藥配伍組合致毒/增毒/ 減效作用機(jī)理；4、 初步闡明反藥配伍組合致毒/增毒/ 減效的毒效成分；5、 分析獲得致毒/增毒/減效相關(guān)化學(xué)物質(zhì)；6、 初步闡明各反藥配伍組合體內(nèi)相互作用機(jī)制；7、 初步闡明反藥配伍組合產(chǎn)生妨害治療的體內(nèi)作用機(jī)理；8、 初步揭示反藥配伍組合同方配伍的宜忌關(guān)系；9、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 20-30 篇，其中 SCI 收錄 3-5 篇；申請(qǐng)國(guó)家發(fā)明專利 2-3 項(xiàng)；10、培養(yǎng)博士后 2-3 名，博士研究生 3-4名，碩士研究生 6-10 名。第四年1、 完善數(shù)據(jù)存貯、展示、匯交、共享、分析、管理等功能為一體的管理平臺(tái)；2、 豐富中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、 采用細(xì)胞、分子水平評(píng)價(jià)指 標(biāo)， 對(duì)反藥配伍組合致毒/增毒/減效的作用機(jī)理進(jìn)行研究；4、 中藥“十八反” 毒效化學(xué)成分群的分離制備，豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)；5、 采用分子生物學(xué)、蛋白質(zhì)組 學(xué)、 現(xiàn)代色譜分析和液質(zhì)聯(lián)用技術(shù)，建立各反藥配伍組合對(duì) P450 酶產(chǎn)生誘導(dǎo)或抑制的技術(shù)平臺(tái)；6、 基于藥代動(dòng)力學(xué)與藥物代謝酶研究代表性反藥配伍組合的妨害物質(zhì)相互作用；7、 研究不同病理狀態(tài)、給藥 途徑、 給藥次數(shù)、配伍比例、不同劑型等因素對(duì)生物效應(yīng)的影響。1、 建立在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)；2、 完善中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、 從細(xì)胞分子水平揭示反藥配伍組合致毒/增毒/減效作用機(jī)理；4、 獲得毒效化學(xué)成分，以供分析；同時(shí)豐富化學(xué)物質(zhì)庫(kù)；5、 明確十八反配伍組合對(duì) P450 酶活性、mRNA 及蛋白質(zhì)表達(dá)水平的影響；6、 揭示“十八反” 代表性反藥配伍組合及方劑配伍前后對(duì)相關(guān)成分吸收、分布、排泄等環(huán)節(jié)的變化規(guī)律；7、 揭示其臨床應(yīng)用的宜忌條件與配伍關(guān)系；8、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 20-30 篇，其中 SCI 收錄 6-8 篇；9、 培養(yǎng)博士研究生 4-6 名，碩士研究生8-10 名。研究?jī)?nèi)容 預(yù) 期目標(biāo)第五年1、 豐富完善在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)；2、 建立較為完善的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、 基于信息數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)，總結(jié)歸納中藥“十八反” 配伍禁忌的科學(xué)內(nèi)涵、提煉形成和豐富完善中藥 配伍理論；4、 在各課題組的研究結(jié)果基礎(chǔ)上，基于計(jì)算機(jī)人工智能技術(shù)，對(duì)各種 實(shí)驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行分析、比較、分類研究，提取不同反藥配伍組合間共同及差異部分，與中醫(yī)藥配伍理論和藥性理論有機(jī)聯(lián)系與密切關(guān)聯(lián)，形成中藥“十八反”配伍關(guān)系與變化規(guī)律的知識(shí)體系；5、 創(chuàng)建中藥配伍禁忌研究模式；6、 形成“十八反” 中藥配伍禁—忌—宜關(guān)系示范性研究思路與方法，提煉形成中藥十八反配伍禁忌理論， 進(jìn) 而豐富和發(fā)展中藥配伍理論體系。1、 豐富完善在線的項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)；2、 建立較為完善的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)；3、 創(chuàng)建中藥配伍禁忌研究模式，為同類研究提供示范性；4、 通過(guò)中藥“十八反” 配伍關(guān)系及其科學(xué)實(shí)質(zhì)的系統(tǒng)研究，形成一個(gè)有結(jié)論性的、能夠指導(dǎo)臨床實(shí)踐的、具有理論性的研究成果。為我國(guó)中藥配伍禁忌和藥物安全性研究提供示范，為臨床安全用藥提供指導(dǎo)，為制定我國(guó)中醫(yī)臨床用藥配伍禁忌指南和安全用藥指導(dǎo)原則奠定基礎(chǔ)，豐富和發(fā)展中醫(yī)藥配伍理論，服務(wù)于經(jīng)濟(jì)社會(huì)發(fā)展和人口健康需求做出應(yīng)有的貢獻(xiàn)。5、 在國(guó)內(nèi)外期刊發(fā)表學(xué)術(shù)論文 25-30 篇，其中 SCI 收錄 5-8 篇；6、 培養(yǎng)博士后 2-3 名，博士研究生 3-5名，碩士研究生 8-10 名。高質(zhì)量完成項(xiàng)目。一、研究?jī)?nèi)容本項(xiàng)目以古今信息數(shù)據(jù)挖掘?yàn)橹危运幬锇踩栽u(píng)價(jià)、毒理毒代、毒效物質(zhì)、藥物相互作用等現(xiàn)代研究方法，揭示“十八反” 反藥配伍組合的毒效表征及其機(jī)理；評(píng)價(jià)中醫(yī)臨床常用代表性反藥組合及其同方配伍妨害治療的效應(yīng)機(jī)制與理論基礎(chǔ)；基于臨床從反藥配伍及同方配伍不同層面揭示宜忌條件及配伍關(guān)系，從而對(duì)科學(xué)假說(shuō)進(jìn)行驗(yàn)證，揭示其科學(xué)內(nèi)涵，提煉形成 創(chuàng)新知識(shí)和豐富發(fā)展中藥配伍禁忌理論。提出科學(xué)假說(shuō)中藥“十八反 ”是藥性相反或相制的代表性組合；相反藥對(duì)的構(gòu)成—?jiǎng)┝俊镔|(zhì)變化具有特定的毒效表征；妨害治療及宜忌轉(zhuǎn)化是反藥配伍規(guī)律的辯證體現(xiàn)。擬解決關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題1、客觀界定和明確回答中藥“十八反” 各反藥配伍組合 “反”與“ 不反”；2、系統(tǒng)揭示中藥“ 十八反 ”各反藥配伍組合“反”的化學(xué)實(shí)質(zhì)與生物學(xué)基礎(chǔ)；3、科學(xué)闡明中藥“ 十八反 ”代表性反藥組合同方配伍的妨害與宜忌條件； 4、闡明以十八反為代表的中藥配伍禁忌理論的科學(xué)內(nèi)涵。圍繞科學(xué)假說(shuō)和擬解決的關(guān)鍵科學(xué)問(wèn)題，開(kāi)展以下研究工作：（一）基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)挖掘與知識(shí)發(fā)現(xiàn)研究1、中藥“十八反”文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的收集考證及數(shù)據(jù)庫(kù)建立（1）“配伍禁忌 ”是指一般情況下不宜相互配合使用的藥物，傳統(tǒng)中藥的禁忌主要包括“十八反、十九畏”， 《本經(jīng)》明言：“勿用相惡 相反者” ?；仡櫸迨陙?lái)的相關(guān)研究成果和研究經(jīng)驗(yàn)，為項(xiàng) 目研究參考。收集整理與本項(xiàng)目研究相關(guān)的古今文獻(xiàn)，考證 各“ 十八反”中藥的衍化過(guò)程，整理歸納歷代醫(yī)家對(duì)“十八反” 中藥的理論闡述、歷 代相反藥項(xiàng)的范圍 和臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)， 現(xiàn)代名家醫(yī)案、臨床報(bào)道、醫(yī)院處方和實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)，分析提取以“十八反”為代表的配伍禁忌相關(guān)內(nèi)容，探討其來(lái)源、范圍、 現(xiàn)狀和有爭(zhēng)議的問(wèn)題。（2）通過(guò)規(guī)范文獻(xiàn)信息，建立基于“十八反”的中藥配伍禁忌數(shù)據(jù)庫(kù)，主要包含“十八反”中藥相關(guān)的歷 史文獻(xiàn)、中藥和方劑資料、臨床案例，以及現(xiàn)代研究獲得的物質(zhì)基礎(chǔ)、效應(yīng)、毒性相關(guān)數(shù)據(jù)信息。 設(shè)計(jì)特征性關(guān) 聯(lián)檢索策略，為本項(xiàng)目研究開(kāi)展提供堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。2、 “十八反”中藥配伍關(guān)系的數(shù)據(jù)挖掘研究探索改進(jìn)更適用于方藥特征的挖掘方法，建立適宜于中藥配伍多屬性、多層次關(guān)系研究的數(shù)據(jù)挖掘模型，進(jìn)行挖掘算法和模型的適應(yīng)性評(píng)價(jià)。以“ 十八反”中藥為代表， 針對(duì)反藥配伍特點(diǎn)開(kāi)展數(shù)據(jù)挖掘研究，分析 藥物性味歸經(jīng)、升降沉浮等屬性與劑量比例、功效特點(diǎn)、毒性反 應(yīng)的配伍關(guān)系； 發(fā)現(xiàn)“ 十八反”中藥區(qū)別于其他中藥和藥對(duì)的特殊屬性， 為實(shí)驗(yàn)研究及臨床應(yīng)用提供數(shù)據(jù)支持。3、 “十八反”同方配伍的特征條件和應(yīng)用特點(diǎn)“十八反”中藥的臨床應(yīng)用主要表 現(xiàn)為在方劑中與其他 藥物配伍共同發(fā)揮功效。通過(guò)對(duì)方劑組成、功效、主治病 證、配伍關(guān)系等內(nèi)容的比較分析，建立相關(guān)模型，提取特征性關(guān)聯(lián)關(guān)系，分析在不同方 劑中的地位和作用，探討“十八反”具體應(yīng)用的病證特點(diǎn)，以及針對(duì) 不同病證，配伍的 藥物種 類、 劑量、給藥方式，為“十八反”中藥能否在臨床安全、合理應(yīng)用提供參考。4、建立項(xiàng)目研究數(shù)據(jù)匯交管理平臺(tái)基于項(xiàng)目研究的數(shù)據(jù)特點(diǎn)，建立融數(shù)據(jù)存貯、展示、 匯交、共享、分析、管理等功能為一體的數(shù)據(jù)管理平臺(tái)，形成多維、 動(dòng)態(tài)、實(shí)時(shí)、在線的 E-Science 項(xiàng)目研究模式，使各課題之間形成有機(jī)整體，并為整合文獻(xiàn)和實(shí)驗(yàn)信息，豐富中 藥配伍禁忌理論提供支撐。（二）中藥“十八反”毒性評(píng)價(jià)體系的建立與毒性評(píng)價(jià)研究以安全性評(píng)價(jià)經(jīng)典方法為主，結(jié)合體外及快速篩查體系，對(duì)中藥十八反配伍致毒/ 增毒特點(diǎn)及其毒性程度進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，科學(xué)界定其“反”與“ 不反”。1、經(jīng)典毒理學(xué)評(píng)價(jià)體系的建立及其反藥配伍毒性評(píng)價(jià)依據(jù)《中華人民共和國(guó)藥典》的劑量范圍，建立基于整體、器官、細(xì)胞及分子水平的毒性評(píng)價(jià)體系，觀察中 藥“十八反“配伍前后毒性發(fā)生與否及其致毒程度，評(píng)價(jià)毒性作用靶部位；考察不同給藥劑量、不同檢測(cè)指標(biāo)配伍毒性的產(chǎn)生及變化。通過(guò)單次及多次給藥毒性研究，以 LD50、血常 規(guī)、血生化、尿常規(guī)、尿生化、病理組織學(xué)檢查等指標(biāo)為依據(jù)， 獲得毒性評(píng)價(jià)結(jié)果， 為進(jìn) 一步研究提供依據(jù)與指引。2、快速篩查體系的建立及其反藥配伍毒性篩查（1）基于模式生物的毒性評(píng)價(jià)與快速篩查?？疾觳煌o藥方法、不同藥物劑量、不同 檢測(cè)指標(biāo)藥物對(duì)模式生物生理狀態(tài)的影響，并對(duì)其急性毒性數(shù)據(jù) 進(jìn)行相關(guān)性分析，建立模式生物用于毒性快速篩查的方法學(xué)。（2）基于體外高通量模型的快速篩查。采用體外組織器官、細(xì)胞、亞細(xì)胞、分子等水平的模型，評(píng)價(jià)“十八反” 的致毒/增毒特點(diǎn)及毒性程度。針對(duì)代謝酶干擾構(gòu)建含 CYP3A4 、CYP1A1、CYP1A2 等調(diào)控區(qū)應(yīng)答元件序列的報(bào)告基因細(xì)胞模型，快速 篩選藥物配伍對(duì)代謝酶的影響；針對(duì)神經(jīng)毒性，構(gòu)建神經(jīng)軸突生長(zhǎng)、神經(jīng)細(xì)胞毒、神經(jīng)遞質(zhì)、MAO 和 AChE 快速篩選技術(shù)。3、安全藥理學(xué)評(píng)價(jià)體系建立及其反藥配伍毒性評(píng)價(jià)通過(guò)安全藥理學(xué)方法評(píng)價(jià)“十八反” 配伍前后產(chǎn)生的與治 療目的無(wú)關(guān)的效應(yīng)，主要包括觀察指標(biāo)：精神神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)等，研究其致毒 /增毒類型和毒性程度。采用已建立的整體動(dòng)物與體外評(píng)價(jià)方法和模型，系統(tǒng)研究中藥十八反基于常用劑量的單次給藥及多次給藥后產(chǎn)生的毒性效應(yīng)、毒性作用靶器官、靶組織等；利用非線性生物信息學(xué)技術(shù)進(jìn)行毒理數(shù)據(jù)的整合與分析，評(píng)估其致毒增毒的特點(diǎn)及毒性程度，初步判斷其可能的致毒/增毒機(jī)理，客觀界定中藥十八反配伍反與不反，為 深入研究其致毒/ 增毒機(jī)制提供依據(jù)與指引。（三）中藥“十八反”毒效物質(zhì)基礎(chǔ)研究1、中藥“十八反”反藥配伍組合樣品制備及化學(xué)物質(zhì)庫(kù)的建立“十八反”涉及藥材均統(tǒng)一基源、產(chǎn)地、 飲片規(guī)格等，質(zhì)量符合 2010 版《中華人民共和國(guó)藥典》項(xiàng)下標(biāo)準(zhǔn)。 遵從中醫(yī)臨床主要傳統(tǒng)湯劑/散劑的不同劑型用法，合理設(shè)計(jì)供試樣品的制備方案；在毒效評(píng)價(jià)引導(dǎo)下，逐級(jí)分離/分析毒效物質(zhì)基礎(chǔ)，建立化學(xué)物質(zhì)庫(kù)，為分析其配伍前后毒效物質(zhì)變化及規(guī)律奠定基礎(chǔ)。2、中藥“十八反”配伍前后毒效物質(zhì)變化研究以甘草組、烏附組和藜蘆組 3 個(gè)系列組為研究對(duì)象，利用現(xiàn)代分離分析多級(jí)聯(lián)用技術(shù)， 對(duì)各相反藥對(duì)配伍前后毒效物質(zhì)的化學(xué)指紋圖譜及化學(xué)成分定性定量比較